益生菌輔助治療帕金森病的Meta分析
帕金森病(Parkinson’s disease, PD)是全球第二大神經(jīng)退行性疾病[1],其典型臨床癥狀主要為靜止性震顫、運(yùn)動(dòng)遲緩、肌強(qiáng)直等運(yùn)動(dòng)功能障礙,以及認(rèn)知障礙、抑郁以及胃腸道功能障礙等非運(yùn)動(dòng)癥狀[2]。近年研究顯示[3-5],與健康對(duì)照組相比,PD患者的腸道微生物群豐度發(fā)生了顯著變化,不僅如此,特定細(xì)菌的糞便豐度與運(yùn)動(dòng)和非運(yùn)動(dòng)特征(如震顫、姿勢不穩(wěn)和便秘等)之間的存在關(guān)聯(lián)[6-8]。這使得我們想要通過優(yōu)化腸道微生物群結(jié)構(gòu)來控制和治療PD,而攝入益生菌是簡單易行的辦法之一。目前已有多項(xiàng)益生菌輔助治療帕金森的隨機(jī)對(duì)照研究,雖然這些證據(jù)從不同方面表明益生菌輔助治療PD具有有益作用,但對(duì)于益生菌如何發(fā)揮其特性仍然缺乏全面的了解,在治療效果方面,更是缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。因此,本文旨在通過Meta分析的方法評(píng)價(jià)益生菌輔助治療PD患者療效及安全性,為PD綜合治療策略提供循證依據(jù)。
1 資料與方法
1.1 納入排除標(biāo)準(zhǔn)
納入標(biāo)準(zhǔn):①RCT;②全文文獻(xiàn);③研究對(duì)象:符合原發(fā)性PD診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者;④干預(yù)措施:試驗(yàn)組使用益生菌(包括益生菌制劑、雙歧桿菌、乳酸桿菌、發(fā)酵牛奶等),對(duì)照組使用相應(yīng)的安慰劑;⑤試驗(yàn)組和對(duì)照組一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,有可比性;⑥有提供足夠的數(shù)據(jù)可以進(jìn)行Meta分析。排除標(biāo)準(zhǔn):①動(dòng)物實(shí)驗(yàn);②綜述;③數(shù)據(jù)不完整(經(jīng)聯(lián)系作者后仍無法獲取數(shù)據(jù));④無法獲取原文;⑤結(jié)局指標(biāo)不明確或?yàn)榉橇炕笜?biāo)如圖像等。
1.2 檢索策略及信息來源
本研究遵循PRISMA 2020[9]聲明。兩位研究員獨(dú)立系統(tǒng)檢索PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science、中國知網(wǎng)(CNKI)、維普數(shù)據(jù)庫(VIP)、萬方數(shù)據(jù)庫,并在Clinical Trials上檢索注冊在研的相關(guān)研究,手工查閱了納入試驗(yàn)和相關(guān)研究的參考文獻(xiàn)。檢索詞包括:(Parkinson’s disease or PD or Parkinson’s disease)、(Probiotics or Bifidobacterium or Lactobacillus or fermented milk)、 (Randomized controlled trial or Random or Randomized or controlled clinical trial or randomized studies or RCT),中文檢索詞包括:帕金森病、帕金森、益生菌、雙歧桿菌、乳酸桿菌、發(fā)酵牛奶。檢索方式均采用主題詞與自由詞混合檢索的方法,根據(jù)各數(shù)據(jù)庫的特征選擇相匹配的檢索策略。檢索時(shí)間從建庫至2022年6月30日。
1.3 文獻(xiàn)篩選和資料提取
由2名完成循證醫(yī)學(xué)課程學(xué)習(xí)的研究人員分別按照納入排除標(biāo)準(zhǔn),獨(dú)立對(duì)檢索文獻(xiàn)進(jìn)行篩選和質(zhì)量評(píng)價(jià),并交叉核查。如意見不一致,與第3名研究人員共同討論后決定。由1位研究人員獨(dú)立進(jìn)行數(shù)據(jù)提取,包括以下信息:第一作者、發(fā)表年份、研究對(duì)象、干預(yù)措施、干預(yù)時(shí)間、結(jié)局指標(biāo)等。第2名研究人員進(jìn)行復(fù)核。
登子走在前面：大爺，你可小心了走，這里到處都是打屁蟲。甲洛洛還沒反應(yīng)怎么回事，只聽得腳下咔嚓一聲，登子笑笑：大爺，你踩到打屁蟲了。甲洛洛有些不好意思：你看我這眼睛，上了年紀(jì)就不行了。登子苦笑：這怎么能怪眼睛，是這屋子太黑，打屁蟲都以為天黑了才出來的。
1.4 研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)
使用Cochrane協(xié)作組推薦的Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估圖(Cochrane紅綠燈圖)進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)。主要從2項(xiàng)選擇性偏倚(隨機(jī)序列的產(chǎn)生和分配隱藏);實(shí)施偏倚(研究對(duì)象及干預(yù)者施盲);測量偏倚(結(jié)局測量者施盲);隨訪偏倚(結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)完整性);報(bào)告偏倚(選擇性報(bào)告研究結(jié)果);其他偏倚(偏倚的其他來源)這7個(gè)條目進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。對(duì)每個(gè)條目給出“紅燈”(高風(fēng)險(xiǎn)偏倚)、“綠燈”(低風(fēng)險(xiǎn)偏倚)及“黃燈”(不清楚或未提及)的判定結(jié)果。若納入的研究7個(gè)條目全部為低偏倚風(fēng)險(xiǎn),則其文獻(xiàn)質(zhì)量為A級(jí);若無高偏倚風(fēng)險(xiǎn)但有不確定偏倚風(fēng)險(xiǎn),則為B級(jí);若有條目為高偏倚偏倚風(fēng)險(xiǎn),則為C級(jí)。
1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析
由于PD的臨床表現(xiàn)多種多樣且腸道系統(tǒng)龐大、復(fù)雜,益生菌治療PD的結(jié)局指標(biāo)除了客觀、成熟的各類量表外,還有主觀、難描述的感受、癥狀等,體現(xiàn)出了結(jié)局指標(biāo)極大的差異性。因此,除了目前用于Meta分析的結(jié)局指標(biāo)外,我們還總結(jié)了各文獻(xiàn)中其他結(jié)局指標(biāo)。這些結(jié)局指標(biāo)雖共同描述了某個(gè)方面,但各文獻(xiàn)之間結(jié)局評(píng)價(jià)方法差異巨大,且無法找到3篇及以上的使用相同評(píng)價(jià)方法的文獻(xiàn),故無足夠的數(shù)據(jù)而放棄Meta分析,見圖7。
2 結(jié)果
2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果
本文的研究對(duì)象是有多種配方，生產(chǎn)煉鋼用鐵水、鑄鐵用鐵水等多種鐵水產(chǎn)品的煉鐵廠，本文對(duì)所研究的問題作出以下假設(shè)：
2.2 納入文獻(xiàn)特征
7篇文獻(xiàn)[8,10-14,18]將CBMS(每周排便次數(shù))作為結(jié)局指標(biāo),其中6篇文獻(xiàn)CBMS數(shù)據(jù)均為連續(xù)性變量,但孫浩榮[18]的研究中CBMS數(shù)據(jù)為二分類變量,且嘗試聯(lián)系作者獲取原始數(shù)據(jù)未成功,故孫浩榮[18]的研究無法納入Meta分析。繪制漏斗圖(圖3)兩側(cè)呈不完全對(duì)稱分布,提示可能存在發(fā)表偏倚。進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn),結(jié)果顯示研究之間存在異質(zhì)性(I2=85%,P<0.000 01,圖4),采用敏感性分析剔除孫樹楠等[10]及GEORGESCU等[13]的研究后異質(zhì)性降為零,提示結(jié)果穩(wěn)定。采用固定效應(yīng)模式進(jìn)行Meta分析,結(jié)果顯示:采用益生菌干預(yù)后,試驗(yàn)組每周排便次數(shù)較安慰劑組增高,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(SMD=1.30, 95%?CI:0.99～1.61,P<0.000 01,圖4)。
表1 納入文獻(xiàn)的結(jié)局指標(biāo)及一般特征
①URPDS-Ⅲ評(píng)分:帕金森氏病綜合評(píng)分量表-Ⅲ部分;②MDS-URPDS:運(yùn)動(dòng)障礙統(tǒng)一帕金森病評(píng)定量表;③CBMS:每周排便次數(shù);④ADL:日常生活能力評(píng)分;⑤Likert評(píng)分:李克特量表;⑥血漿一氧化氮、谷胱甘肽水平;炎癥介質(zhì)、胰島素及脂蛋白相關(guān)基因表達(dá)
2.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果
文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果顯示,5篇文獻(xiàn)質(zhì)量為A級(jí),2篇文獻(xiàn)質(zhì)量為B級(jí),3篇文獻(xiàn)質(zhì)量為C級(jí),納入文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)見圖2。孫浩榮[18]的研究根據(jù)患者治療方案的不同分為對(duì)照組和觀察組,兩組干預(yù)方法明顯不同,不適合采用盲法,因此隨機(jī)化分配及盲法均判定“高風(fēng)險(xiǎn)偏倚”;孫樹楠等[10]的研究中只提及隨機(jī)化分組,未提及隨機(jī)化分組具體方法及分配隱藏方法,因此隨機(jī)序列生成及分配隱藏判定為“不清楚”;兩組干預(yù)方法明顯不同,未實(shí)施盲法,盲法判定為“高風(fēng)險(xiǎn)偏移”;GEORGESCU等[13]?、SUN等[8]的研究在隨機(jī)化、分配隱藏及盲法方面均未提及,因此判定“不清楚”;王嚴(yán)之等[17]的研究在分配隱藏方面未提及,因此判定“不清楚”,觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予益生菌,是非盲試驗(yàn),盲法判定為“高風(fēng)險(xiǎn)偏倚”。其余研究風(fēng)險(xiǎn)偏倚為“低風(fēng)險(xiǎn)”。
2.4 Meta分析結(jié)果
2) MD/CD結(jié)構(gòu)在2 m/s、4 m/s、6 m/s低速?zèng)_擊有限元模擬結(jié)果表明，最大接觸力隨著波紋夾沖擊速度的增加而升高，沖頭與波紋夾芯結(jié)構(gòu)之間的接觸時(shí)間隨著沖擊速度的增加而縮短；隨著沖擊速度增加，上層面板和夾芯吸收能量所占比例不斷降低，其他部分吸收的能量比例則不斷提高。
對(duì)納入的10篇文獻(xiàn)進(jìn)行全文閱讀,每篇文獻(xiàn)均為隨機(jī)對(duì)照研究,整合所有文獻(xiàn)的主要的結(jié)局指標(biāo),并收集量化且統(tǒng)一的結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行Meta分析,最終在CBMS、ADL、URPDS-Ⅲ方面繪制森林圖。
納入10篇文獻(xiàn),共652例PD患者,其中試驗(yàn)組349例,對(duì)照組303例。試驗(yàn)組采用益生菌制劑(包括雙歧桿菌制品、乳酸菌制品、復(fù)合益生菌制品等),對(duì)照組使用對(duì)應(yīng)的安慰劑。納入文獻(xiàn)一般特征及結(jié)局指標(biāo)見表1。
3篇[8,10,14]文獻(xiàn)將UPDRS-Ⅲ評(píng)分作為結(jié)局指標(biāo),因納入文獻(xiàn)較少,未繪制漏斗圖。進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn),結(jié)果顯示研究之間存在異質(zhì)性(I2=89%,P=0.000 1,圖5),采用敏感性分析剔除IBRAHIM等[14]的研究后異質(zhì)性降為零,提示結(jié)果穩(wěn)定。采用固定效應(yīng)模式進(jìn)行Meta分析,結(jié)果顯示:采用益生菌干預(yù)后,試驗(yàn)組UPDRS-Ⅲ評(píng)分較安慰劑組差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(SMD=-0.45, 95%?CI?:-2.71～1.80,P=0.70,圖5)。
6篇[8,10-14]文獻(xiàn)描述了使用益生菌對(duì)帕金森病非運(yùn)動(dòng)癥狀的影響,包括胃腸道癥狀、精神癥狀及睡眠質(zhì)量等,提示益生菌能改善腹脹、腹痛,減少每周瀉藥使用次數(shù),且能一定程度改善焦慮、抑郁、癡呆、睡眠等精神癥狀。4篇[8,10,12,17]文獻(xiàn)描述了使用益生菌后對(duì)帕金森病患者生活質(zhì)量、治療滿意度的影響,包括PAC-QOL(便秘患者生活質(zhì)量量表)、ADL(日常生活能力評(píng)分)、WHOQOL-BREF(世界衛(wèi)生組織生存質(zhì)量評(píng)估簡表),結(jié)果表明益生菌組生活質(zhì)量顯著增高。3篇[8,15-16]文獻(xiàn)描述了使用益生菌后帕金森病患者血清中有關(guān)的物質(zhì)變化。益生菌組超敏C反應(yīng)蛋白、丙二醛、血脂水平有下降,且降低胰島素水平和胰島素抵抗,顯著提高胰島素敏感性,而血清乙酸和多巴胺水平升高。一項(xiàng)研究探討了攝入益生菌后帕金森病患者在炎癥、脂質(zhì)和胰島素表達(dá)相關(guān)基因的影響,提示使用益生菌后可下調(diào)IL-1、IL-8和TNF-α基因表達(dá)。益生菌在PD患者中似乎還有獨(dú)特的作用,SUN等[8]發(fā)現(xiàn)發(fā)酵乳桿菌與UPDRS-Ⅲ帕金森氏病綜合評(píng)分量表)、HAMA(漢密爾頓焦慮量表)、HAMD-17(漢密爾頓抑郁量表-17)評(píng)分呈正相關(guān),與MMSE(簡易精神狀態(tài)量表)評(píng)分呈負(fù)相關(guān),因此可以考慮將益生菌作為帕金森病的輔助治療手段之一,甚至可以將腸道菌群同臨床癥狀關(guān)聯(lián),以制定特定的益生菌處方,達(dá)到精準(zhǔn)治療的效果。一項(xiàng)Meta分析[19]結(jié)果提示益生菌能改善功能性便秘,其機(jī)制包括改善腸道生態(tài)、修復(fù)腸道屏障、減少腸道炎癥等。益生菌還能產(chǎn)生潛在的抗氧化劑和生物活性分子,因此能夠減少自由基和氧化應(yīng)激[20]。此外,益生菌還可以通過增加腸道中短鏈脂肪酸(short-chain fatty acids,SCFA)的產(chǎn)生來改善超敏C反應(yīng)蛋白和氧化應(yīng)激[21]。AHO等[22]發(fā)現(xiàn)PD發(fā)病年齡與SCFAs呈正相關(guān),也印證了這一觀點(diǎn)。腸道炎癥認(rèn)為是帕金森病發(fā)病機(jī)制之一,以上證據(jù)似乎表明益生菌可以通過影響腸道炎癥延緩PD病程。胰島素代謝、脂代謝方面,帕金森病患者可能會(huì)發(fā)生與多巴胺能功能喪失相關(guān)的葡萄糖穩(wěn)態(tài)的變化,導(dǎo)致合并癥發(fā)生率和死亡率增加。益生菌通過降低內(nèi)毒素濃度、提高糞便PH值和增加腸道中SCFA的產(chǎn)生以及減少腸道毒素的產(chǎn)生和吸收來改善胰島素抵抗[23]。因此使用益生菌調(diào)節(jié)帕金森病合并糖尿病患者胰島素代謝也值得大膽的臨床嘗試。總體而言,這些研究表明,補(bǔ)充益生菌可使帕金森病患者在物質(zhì)代謝、氧化應(yīng)激和相關(guān)的基因表達(dá)等多個(gè)方面獲益。
3篇[8,10,12]文獻(xiàn)將ADL評(píng)分作為結(jié)局指標(biāo),因納入文獻(xiàn)較少,未繪制漏斗圖,進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn),結(jié)果顯示各研究之間存在異質(zhì)性(I2=98%,P<0.000 01,圖6),各組研究間存在異質(zhì)性且納入文獻(xiàn)少,采用敏感性分析剔除文獻(xiàn)后異質(zhì)性仍高,提示各組文獻(xiàn)間均存在較大異質(zhì)性,故采用隨機(jī)效應(yīng)模式進(jìn)行Meta分析,結(jié)果顯示:采用益生菌干預(yù)后,試驗(yàn)組ADL評(píng)分較安慰劑組差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(SMD=-1.05, 95%?CI:-3.24～1.13,?P=0.34,圖6)。
初步檢索共計(jì)341篇文獻(xiàn),使用Endnote X9文獻(xiàn)管理軟件查重后,獲得文獻(xiàn)175篇,其中檢索到正在進(jìn)行的研究4項(xiàng)(ClinicalTrials.gov 注冊號(hào)分別為: NCT03968133、NCT05568498、NCT04293159、NCT0487 1464)。其余瀏覽文獻(xiàn)題目和摘要后得到20篇文獻(xiàn),全文閱讀后得到10篇文獻(xiàn)(圖1)
2.5 其他結(jié)局指標(biāo)的評(píng)價(jià)
使用Review Manager 5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。對(duì)連續(xù)性變量采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(SMD)以及95%置信區(qū)間(CI)表示效應(yīng)指標(biāo)分析結(jié)果。采用I2檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn),若納入文獻(xiàn)無異質(zhì)性或異質(zhì)性較小(I2<50%),采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析;若I2≥50%,提示各文獻(xiàn)間存在較大異質(zhì)性,采用亞組分析或敏感性分析以消除異質(zhì)性,若仍無法消除異質(zhì)性,則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。繪制森林圖描述Meta分析的統(tǒng)計(jì)結(jié)果,以P<0.05視作具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
Amini、Falk等[27]通過研究發(fā)現(xiàn)消費(fèi)者對(duì)耐用品的基于第一印象的感知價(jià)值會(huì)影響他們的回購行為；席菱聆等[28]在研究顧客網(wǎng)絡(luò)購物滿意度的影響因素時(shí)，發(fā)現(xiàn)顧客網(wǎng)絡(luò)購物感知價(jià)值會(huì)對(duì)網(wǎng)絡(luò)購物感知質(zhì)量產(chǎn)生顯著的正向影響。因此，我們假設(shè)：
1.2 儀器 1290 型高效液相色譜(美國 Agilent 公司)，AB 4500Trap 三重四級(jí)桿液質(zhì)聯(lián)用儀(Applied Biosystems C)，TE612-L型電子天平(S 公司)，Allegra 64R型高速冷凍離心機(jī)(BECKMAN COULTER 公司)，Maxi Mix Ⅱ型旋渦混勻儀(美國 Thermolyne 公司)，烘箱。
2.6 不良反應(yīng)
本文納入的10項(xiàng)RCT中試驗(yàn)組均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng),只有個(gè)例患者出現(xiàn)輕微的腹痛、腹脹、頭暈等癥狀,且停藥后癥狀可迅速緩解。這與DIDART等[24]在益生菌安全性的Meta分析研究結(jié)論是一致的,共同表明益生菌的使用是安全的。
3 討論
從2003年起,帕金森病可能起源于胃腸道的假說被BRAAK等[25]提出:胃腸道的病原菌可能在特定條件下使α-syn發(fā)生錯(cuò)誤折疊和聚集,進(jìn)而促進(jìn)帕金森病的發(fā)生發(fā)展。由此,腸道菌群可能作為一個(gè)新的帕金森病治療靶點(diǎn)開始引起研究者們的廣泛關(guān)注。目前國內(nèi)外對(duì)于帕金森病的治療仍以藥物治療為主,但益生菌作為一種強(qiáng)度弱、效果好、副作用小的輔助治療手段仍具有重要意義[26]。一方面,益生菌自身及其代謝物可以改善腸道黏膜屏障的完整性、增強(qiáng)腸黏膜免疫調(diào)節(jié);另一方面,益生菌進(jìn)入腸道會(huì)改變腸道菌群的組成及豐度,通過恢復(fù)腸道微生物群的平衡,進(jìn)一步改善和修復(fù)腸屏障,降低腸屏障受損引發(fā)感染的風(fēng)險(xiǎn),提高機(jī)體的免疫功能和抗炎抗氧化功能,進(jìn)而改善帕金森病的神經(jīng)炎癥[27]。
利用活性污泥，在好氧條件下對(duì)氧化塘的水進(jìn)行深層次的脫氮除磷和降低COD的處理，經(jīng)過此系統(tǒng)作用的污水基本能達(dá)到排放標(biāo)準(zhǔn)。在池內(nèi)預(yù)先培養(yǎng)適量的活性污泥，活性污泥與廢水在反應(yīng)器中發(fā)生反應(yīng)，降解有機(jī)物廢棄物，增殖微生物細(xì)胞，將微生物的細(xì)胞物質(zhì)與水沉淀分離。該處理過程包括去除與吸附、微生物的代謝、絮凝體的形成、絮凝沉淀形成等過程。
Meta分析結(jié)果顯示,PD患者接受益生菌治療后,在每周排便次數(shù)方面有顯著改善,這和OHKUSA等[19]Meta分析顯示益生菌在治療功能性便秘上有益結(jié)果基本一致。便秘可被視為結(jié)腸運(yùn)動(dòng)障礙,其主要的病理生理機(jī)制是結(jié)腸運(yùn)動(dòng)模式失調(diào),目前認(rèn)為腸腔環(huán)境、免疫系統(tǒng)、ENS(胃腸神經(jīng)系統(tǒng))和CNS(中樞神經(jīng)系統(tǒng))的紊亂都可能導(dǎo)致便秘[28]。JOHNSON等[29]對(duì)1 830名初級(jí)保健衛(wèi)生專業(yè)人員的調(diào)查顯示,18%的人向便秘患者推薦益生菌,這表明臨床醫(yī)生已開始選擇將益生菌作為臨床管理實(shí)踐。Meta分析結(jié)果顯示,在ADL、UPDRS-Ⅲ并沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,分析原因還是和目前的研究數(shù)據(jù)不足和臨床實(shí)驗(yàn)的方法差異相關(guān)。臨床研究結(jié)果提示,益生菌可以從腸道炎癥、物質(zhì)代謝、基因表達(dá)等多個(gè)方面干預(yù)PD進(jìn)程,最終影響臨床結(jié)局,腸道菌群再次展現(xiàn)了其強(qiáng)大的作用,更是反向印證了益生菌輔助治療PD的高收益。但是,益生菌的作用機(jī)制仍只是處于通過結(jié)果預(yù)測階段,腸道微生物和臨床癥狀之間仍未建立明確的聯(lián)系,我們期望有更多的研究去揭示益生菌作用的病理生理機(jī)制,以此鞏固和增強(qiáng)益生菌在治療PD中的地位。
本Meta分析的局限性: ①納入的文章病例少、干預(yù)時(shí)間短、結(jié)局指標(biāo)難量化,這可能和益生菌的起效時(shí)間慢、PD患者對(duì)益生菌治療缺乏信心等原因相關(guān);②各研究的益生菌的劑量、生物學(xué)組成和療程均有很大差異,使得得出實(shí)驗(yàn)結(jié)果異質(zhì)性大;納入研究中干預(yù)時(shí)間最長僅有3個(gè)月,其遠(yuǎn)期療效也無法明確;③納入Meta分析的的結(jié)局指標(biāo)少,雖然有幾項(xiàng)研究關(guān)注了同樣的結(jié)局指標(biāo),但結(jié)局指標(biāo)的評(píng)價(jià)方法、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法上差異大,使得多數(shù)結(jié)局指標(biāo)最終放棄Meta分析。
綜上所述,本文通過益生菌輔助治療PD的臨床研究進(jìn)行Meta分析,提示益生菌具有緩解PD非運(yùn)動(dòng)癥狀的作用,雖然目前的作用機(jī)制和療效尚未完全明確,但必將是未來探究的熱點(diǎn)。攝入益生菌的收益不僅僅局限于便秘的緩解,還有希望改善PD其他癥狀,對(duì)PD的防治提供支持。未來需要更多高質(zhì)量RCT進(jìn)一步證實(shí)益生菌輔助治療PD的療效及機(jī)制,為PD綜合治療策略提供有力的循證支持。
[1] ASCHERIO A, SCHWARZSCHILD M A. The epidemiology of Parkinson’s disease: risk factors and prevention[J].Lancet Neurol, 2016, 15(12): 1257-1272. DOI: 10.1016/S1474-4422(16)30230-7.
[2] KALIA L V, LANG A E. Parkinson’s disease[J]. Lancet, 2015, 386(9996): 896-912. DOI: 10.1016/S0140-6736(14)61393-3.
[3] SAMPSON T R, DEBELIUS J W, THRON T,et?al. Gut microbiota regulate motor deficits and neuroinflammation in a model of Parkinson’s disease[J]. Cell, 2016, 167(6): 1469-1480.e12. DOI: 10.1016/j.cell.2016.11.018.
[4] HILL-BURNS E M, DEBELIUS J W, MORTON J T,et?al. Parkinson’s disease and Parkinson’s disease medications have distinct signatures of the gut microbiome[J]. Mov Disord, 2017, 32(5): 739-749. DOI: 10.1002/mds.26942.
[5] NISHIWAKI H, ITO M, ISHIDA T,?et?al. Meta-analysis of gut dysbiosis in Parkinson’s disease[J]. Mov Disord, 2020, 35(9): 1626-1635. DOI: 10.1002/mds.28119.
[6] WALLEN Z D, APPAH M, DEAN M N,et?al. Characterizing dysbiosis of gut microbiome in PD: evidence for overabundance of opportunistic pathogens[J]. Npj Parkinsons Dis, 2020, 6: 11. DOI: 10.1038/s41531-020-0112-6.
[7] HEINTZ-BUSCHART A, PANDEY U, WICKE T,et?al. The nasal and gut microbiome in Parkinson’s disease and idiopathic rapid eye movement sleep behavior disorder[J]. Mov Disord, 2018, 33(1): 88-98. DOI: 10.1002/mds.27105.
[8] SUN H R, ZHAO F Y, LIU YY,?et?al. Probiotics synergized with conventional regimen in managing Parkinson’s disease[J]. Npj Parkinsons Dis, 2022, 8: 62. DOI: 10.1038/s41531-022-00327-6.
[9] PAGE M J, MOHER D, BOSSUYT P M,et?al. PRISMA 2020 explanation and elaboration: updated guidance and exemplars for reporting systematic reviews[J]. BMJ, 2021: n160. DOI: 10.1136/bmj.n160.
[10] 孫樹楠, 李芳. 乳雙歧桿菌對(duì)改善帕金森病患者的焦慮和抑郁癥狀的作用[J]. 沈陽藥科大學(xué)學(xué)報(bào), 2020, 37(4): 344-349. DOI: 10.14066/j.cnki.cn21-1349/r.2020.04.009.
SUN S N, LI F. The effect of?Bifidobacterium?lactis?on anxiety and depression in patients with Parkinson’s disease[J]. J Shenyang Pharm Univ, 2020, 37(4): 344-349. DOI: 10.14066/j.cnki.cn21-1349/r.2020.04.009.
[11] TAN A H, LIM S Y, CHONG K K,?et?al. Probiotics for constipation in parkinson disease: a randomized placebo-controlled study[J]. Neurology, 2020. DOI: 10.1212/WNL.0000000000010998.
[12] BARICHELLA M, PACCHETTI C, BOLLIRI C,et?al. Probiotics and prebiotic fiber for constipation associated with Parkinson disease[J]. Neurology, 2016, 87(12): 1274-1280. DOI: 10.1212/wnl.0000000000003127.
[13] GEORGESCU D, ANCUSA O, GEORGESCU L,et?al. Nonmotor gastrointestinal disorders in older patients with Parkinson’s disease: is there hope?[J]. Clin Interv Aging, 2016, 11: 1601-1608. DOI: 10.2147/cia.s106284.
[14] IBRAHIM A, ALI R A R, MANAF M R A,?et?al. Multi-strain probiotics (Hexbio) containing MCP BCMC strains improved constipation and gut motility in Parkinson’s disease: a randomised controlled trial[J]. PLoS One, 2020, 15(12): e0244680. DOI: 10.1371/journal.pone.0244680.
[15] TAMTAJI O R, TAGHIZADEH M, DANESHVAR KAKHAKI R,et?al. Clinical and metabolic response to probiotic administration in people with Parkinson’s disease: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial[J]. Clin Nutr, 2019, 38(3): 1031-1035. DOI: 10.1016/j.clnu.2018.05.018.
[16] BORZABADI S, ORYAN S, EIDI A,?et?al. The effects of probiotic supplementation on gene expression related to inflammation, insulin and lipid in patients with Parkinson’s disease: a randomized, double-blind, PlaceboControlled trial[J]. Arch Iran Med, 2018, 21(7): 289-295.
[17] 王嚴(yán)之, 李文玉, 劉婧. 益生菌治療帕金森患者便秘的臨床療效分析[J]. 當(dāng)代醫(yī)學(xué), 2020, 26(29): 166-168. DOI: 10.3969/j.issn.1009-4393.2020.29.069.
WANG Y Z, LI W Y, LIU J. Clinical analysis of probiotics in the treatment of constipation in Parkinson’s patients[J]. Contemp Med, 2020, 26(29): 166-168. DOI: 10.3969/j.issn.1009-4393.2020.29.069.
[18] 孫浩榮. 雙歧桿菌三聯(lián)活菌片聯(lián)合莫沙必利治療帕金森便秘的臨床療效[J]. 西藏醫(yī)藥, 2020, 41(6): 92-94.
SUN H R. Clinical efficacy of Bifidobacterium triple viable tablets combined with mosapride in the treatment of Parkinson’s constipation[J]. Tibet Med, 2020, 41(6): 92-94.
[19] OHKUSA T, KOIDO S, NISHIKAWA Y,?et?al. Gut microbiota and chronic constipation: a review and update[J]. Front Med, 2019, 6: 19. DOI: 10.3389/fmed.2019.00019.
[20] PARASHAR A, UDAYABANU M. Gutmicrobiota: implications in Parkinson’s disease[J]. Park Relat Disord, 2017, 38: 1-7. DOI: 10.1016/j.parkreldis.2017.02.002.
[21] DEN H, DONG X H, CHEN M L,et?al. Efficacy of probiotics on cognition, and biomarkers of inflammation and oxidative stress in adults with Alzheimer’s disease or mild cognitive impairment— a meta-analysis of randomized controlled trials[J]. Aging, 2020, 12(4): 4010-4039. DOI: 10.18632/aging.102810.
[22] AHO VELMA T E, HOUSER MADELYN C, PEREIRA PEDRO A B,?et?al. Relationships of gut microbiota, short-chain fatty acids, inflammation, and the gut barrier in Parkinson’s disease[J]. Mol Neurodegener, 2021, 16(1): 6.
[23] TAO Y W, GU Y L, MAO X Q,?et?al. Effects of probiotics on type II diabetes mellitus: a meta-analysis[J].J Transl Med, 2020, 18(1): 1-11. DOI: 10.1186/s12967-020-02213-2.
[24] DIDARI T, SOLKI S, MOZAFFARI S,?et?al. A systematic review of the safety of probiotics[J]. Expert Opin Drug Saf, 2014, 13(2): 227-239. DOI: 10.1517/14740338.2014.872627.
[25] BRAAK H, DEL TREDICI K, RüB U,?et?al. Staging of brain pathology related to sporadic Parkinson’s disease[J]. Neurobiol Aging, 2003, 24(2): 197-211. DOI: 10.1016/s0197-4580(02)00065-9.
[26] FANG B Y, CHEN K K, JIN Z H,?et?al. Efficacy of short-term multidisciplinary intensive rehabilitation in patients with different Parkinson’s disease motor subtypes: a prospective pilot study with 3-month follow-up[J]. Neural Regen Res, 2021, 16(7): 1336. DOI: 10.4103/1673-5374.301029.
[27] BLOEM B R, OKUN M S, KLEIN C. Parkinson’sdisease[J]. Lancet, 2021, 397(10291): 2284-2303. DOI: 10.1016/S0140-6736(21)00218-X.
[28] DINNING P G, ZARATE N, HUNT L M,?et?al. Pancolonic spatiotemporal mapping reveals regional deficiencies in, and disorganization of colonic propagating pressure waves in severe constipation[J]. Neurogastroenterol Motil, 2010, 22(12): e340-e349. DOI: 10.1111/j.1365-2982.2010.01597.x.
[29] JOHNSON N, THOMAS L, JORDAN D. Probiotics: assessing health professionals’ knowledge and understanding[J]. Gastrointest Nurs, 2016, 14(1): 26-33. DOI: 10.12968/gasn.2016.14.1.26.
