一、iPSC簡介

1、iPSC的定義

iPSC，多能誘導(dǎo)干細(xì)胞，即induced pluripotent stem cells, iPS cells, 是指將已分化完全的細(xì)胞，通過植入一些基因，使其表達(dá)一些細(xì)胞因子，對這些分化完全的細(xì)胞進(jìn)行重編程，從而使得這些細(xì)胞重新回到分化前的多能狀態(tài)，以重新具備分化潛能。這些重編程后得到的具有較高分化潛能的細(xì)胞被稱為多能誘導(dǎo)干細(xì)胞。

2、干細(xì)胞的分類

干細(xì)胞按照發(fā)育階段可以分成胚胎干細(xì)胞以及成體干細(xì)胞。

胚胎干細(xì)胞(Embryonic stem cell, ESC)是指早期胚胎分離出來的細(xì)胞。從胚胎的發(fā)育過程中，受精卵經(jīng)過卵裂后形成囊胚，胚囊形成原腸胚，即，具有外胚層、中胚層和內(nèi)胚層的動(dòng)物胚胎。外胚層逐漸分化形成表皮和神經(jīng)組織，中胚層逐漸分化成骨骼、肌肉、血液、淋巴和其他結(jié)締組織，而內(nèi)胚層形成腸腔上皮和消化腺上皮。

成體干細(xì)胞是指在動(dòng)物成體中的某些組織里存在的未分化的細(xì)胞，這些細(xì)胞可以通過分化形成組成該類組織的各類細(xì)胞。比如，造血干細(xì)胞、神經(jīng)干細(xì)胞、胰腺干細(xì)胞，等等。

干細(xì)胞按照分化潛能可以分成全能性、多能性和單能性。

全能干細(xì)胞是指具有更新和分化成任何類型細(xì)胞的能力。能夠形成完整的生命體。

多能干細(xì)胞是指可以分化產(chǎn)生多種類型的細(xì)胞，但失去了發(fā)育成完整個(gè)體的能力。比如造血干細(xì)胞，可以分化出多種血細(xì)胞。骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞，可以分化成多種中胚層的細(xì)胞。多能干細(xì)胞又分成只能分化出同一組織的細(xì)胞，以及可以分化出多種組織的細(xì)胞。

單能干細(xì)胞是指只能分化到一類細(xì)胞的干細(xì)胞。

3、iPSC的特性

經(jīng)過重編程得到的多能誘導(dǎo)干細(xì)胞有很高的分化潛能，可以分化出多種組織細(xì)胞，具有多能性。傳統(tǒng)方法獲得的iPSC一般不具有全能性，但目前有研究表明，已經(jīng)有實(shí)驗(yàn)室利用特定的方法可以培育出具有全能性的干細(xì)胞。?

二、iPSC發(fā)展歷史

2006年是iPSC的發(fā)展元年，日本京都大學(xué)Shinya Yamanaka首次在《Cell》雜志上報(bào)道了四個(gè)轉(zhuǎn)錄因子可以將小鼠成纖維細(xì)胞重編程為誘導(dǎo)多能干細(xì)胞。iPSC自2006年被發(fā)現(xiàn)以來就被譽(yù)為能夠?yàn)樵偕t(yī)學(xué)帶來革命的發(fā)現(xiàn)。Yamanaka也于2012年獲得諾爾貝生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

2014年，iPSC療法第一次用于臨床試驗(yàn)。日本啟動(dòng)了首例利用iPSC誘導(dǎo)分化出視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞植入患者眼內(nèi)治療老年黃斑變性退行性疾病的臨床試驗(yàn)。但第二例臨床試驗(yàn)由于安全性問題被叫停。

自此以后，全球陸續(xù)有iPSC細(xì)胞分化出的各類細(xì)胞獲批進(jìn)入臨床試驗(yàn)。

三、iPSC的研究意義

利用iPSC可分化出各類組織細(xì)胞，從而克服了臨床應(yīng)用過程中細(xì)胞來源短缺以及倫理問題。通過成體細(xì)胞重編程得到iPSC細(xì)胞，再利用CRISPR等技術(shù)將iPSC細(xì)胞基因中的某些免疫識別片段敲除，或者經(jīng)過其他改造，可以得到不具有免疫排斥性能的通用型的細(xì)胞，可應(yīng)用于臨床中各類病癥的治療。

比如目前的CAR-T療法，需要從腫瘤病人血液內(nèi)提取單核細(xì)胞，進(jìn)一步純化出T細(xì)胞，再利用基因工程手段，將具有能識別腫瘤細(xì)胞激活T細(xì)胞基因片段的病毒載體轉(zhuǎn)入T細(xì)胞，即，T細(xì)胞改造成CAR-T細(xì)胞，然后將CAR-T細(xì)胞輸至病人體內(nèi)。但此過程中的T細(xì)胞仍來自于病人自身，通常需要考慮病人自身的細(xì)胞質(zhì)量問題，同時(shí)病人自身細(xì)胞的數(shù)量也是有限的。通過iPSC技術(shù)，可不必使用病人自身的細(xì)胞，而采用更加健康、有效的現(xiàn)貨型細(xì)胞，實(shí)現(xiàn)細(xì)胞的大規(guī)模生產(chǎn)和應(yīng)用。解決了應(yīng)用過程中的細(xì)胞來源、細(xì)胞質(zhì)量、生產(chǎn)周期等瓶頸問題。

目前已有很多公司布局基于iPSC技術(shù)的免疫細(xì)胞療法賽道。比如國外Fate Therapeutics(Nasdaq上市公司，代碼FATE)，Century Therapeutics(Nasdaq上市公司，代碼IPSC)布局iPSC來源的NK細(xì)胞和T細(xì)胞產(chǎn)品，專注于免疫細(xì)胞療法治療各類血液癌及實(shí)體癌。另外還有一些公司布局iPSC分化的各類細(xì)胞治療退行性疾病，比如日本首例治療老年黃斑變性的臨床試驗(yàn)。