IL-21細(xì)胞因子在2000年被發(fā)現(xiàn)，屬于IL-2家族成員，結(jié)構(gòu)上是一種四α螺旋束I型細(xì)胞因子。它可以通過(guò)由IL-21R和普通γ鏈/IL-2Rγ組成的受體復(fù)合體激活下游信號(hào)通路。IL-21由活化的CD4+ T細(xì)胞、NKT細(xì)胞或?yàn)V泡輔助性T細(xì)胞分泌，對(duì)淋巴細(xì)胞和骨髓細(xì)胞具有多種生物學(xué)效應(yīng)，如其與受體結(jié)合后能夠調(diào)節(jié)B細(xì)胞增殖，分化成漿細(xì)胞來(lái)啟動(dòng)免疫應(yīng)答。IL-21還能促進(jìn)CD8+ T細(xì)胞和NK細(xì)胞的增殖、分化，提高NK細(xì)胞的殺傷活性【1】。

在免疫學(xué)飛速發(fā)展的背景下，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)IL-21與T細(xì)胞以及B細(xì)胞的分泌關(guān)系密切，探索這其中的調(diào)節(jié)模式可以幫助我們尋找生產(chǎn)更高效的疫苗以及治療自身免疫疾病的新方法。抗體的產(chǎn)生依賴(lài)于抗原特異性B細(xì)胞和T細(xì)胞的相互作用，B細(xì)胞向抗體分泌細(xì)胞的分化發(fā)生在免疫器官的獨(dú)特微結(jié)構(gòu)生發(fā)中心（Germinal centers ），IL-21作為T(mén)細(xì)胞衍生的多效性細(xì)胞因子，同時(shí)可以促進(jìn)生發(fā)中心形成。這三者錯(cuò)綜復(fù)雜的關(guān)系引起了來(lái)自莫納什大學(xué)的Isaak Quast教授的注意，并且?guī)ьI(lǐng)他的研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)探究。為了分析同源T細(xì)胞和B細(xì)胞的增殖和分化，研究小組開(kāi)發(fā)了一種過(guò)繼轉(zhuǎn)移和免疫系統(tǒng)OT-II-OVA，這種系統(tǒng)可以在調(diào)節(jié)IL-21時(shí)分析同源T細(xì)胞及B細(xì)胞增殖與分化情況。研究小組設(shè)計(jì)了符合實(shí)驗(yàn)?zāi)康牡膶?duì)照組以及實(shí)驗(yàn)組，分析結(jié)果后驚喜地發(fā)現(xiàn)擁有充足IL-21的實(shí)驗(yàn)組中CD4+T細(xì)胞明顯擴(kuò)增和分化（Fig2），這說(shuō)明IL-21可以直接促進(jìn)T細(xì)胞增殖并分化為T(mén)fh細(xì)胞，這個(gè)過(guò)程中并沒(méi)有涉及B細(xì)胞【2】。這提示我們，IL-21是可以獨(dú)立作用于T細(xì)胞的。

同時(shí)科研小組在基因?qū)用嬉策M(jìn)行了探索，科研小組對(duì)實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組的細(xì)胞進(jìn)行RNA測(cè)序轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析，顯示391個(gè)差異表達(dá)基因。GSEA分析顯示，細(xì)胞周期、轉(zhuǎn)錄和信號(hào)傳導(dǎo)是受差異影響最大的途徑（Fig3A）。使用KEGG數(shù)據(jù)庫(kù)的分析顯示，在IL21充足的OT-II T細(xì)胞中，兩個(gè)密切相關(guān)的通路過(guò)度表達(dá)，一個(gè)與系統(tǒng)性紅斑狼瘡相關(guān)，另一個(gè)與炎癥性腸病和Th17細(xì)胞分化相關(guān)，這都與炎癥反應(yīng)密切相關(guān)。結(jié)合細(xì)胞實(shí)驗(yàn)的結(jié)果，IL-21對(duì)于濾泡T細(xì)胞分化過(guò)程中發(fā)揮著重要的作用。這說(shuō)明 IL-21具有雙重作用，既可以促進(jìn)T細(xì)胞擴(kuò)增也可以促進(jìn)向Th17和Tfh細(xì)胞系的分化，抑制其向Th2分化。IL-21不僅僅影響產(chǎn)生IL-21的T細(xì)胞，還會(huì)分散式影響其他T細(xì)胞。

實(shí)驗(yàn)進(jìn)行到此，我們對(duì)于IL-21與B細(xì)胞和生發(fā)中心之間同樣感到好奇。研究小組認(rèn)為IL-21 對(duì) Tfh 細(xì)胞分化的貢獻(xiàn)取決于伴隨B細(xì)胞反應(yīng)，因?yàn)榍叭说难芯孔C明生發(fā)中心的B細(xì)胞 和 Tfh 細(xì)胞狀態(tài)關(guān)系密切【3】，Isaak Quast教授的研究結(jié)果證明當(dāng)IL-21信號(hào)僅作用于T細(xì)胞時(shí)，B細(xì)胞增殖及漿細(xì)胞分化作用最明顯。相比與B細(xì)胞IL-21R信號(hào)通路，增加Tfh細(xì)胞數(shù)量可以更好的促進(jìn)B細(xì)胞的分化。IL-21通過(guò)調(diào)控Tfh細(xì)胞的增殖和分化來(lái)影響生發(fā)中心的大小，IL-21也同時(shí)調(diào)控B細(xì)胞以維持對(duì)生發(fā)中心的調(diào)節(jié)（Fig4）。梳理總結(jié)所有實(shí)驗(yàn)，證明了IL-21可以獨(dú)立作用于T細(xì)胞以及B細(xì)胞，并將二者結(jié)合起來(lái)調(diào)節(jié)生發(fā)中心。這對(duì)于我們深入探究IL-21在免疫領(lǐng)域的作用，以及后續(xù)開(kāi)發(fā)具有重要的意義。

小結(jié)：千禧年才進(jìn)入科學(xué)家視野的IL-21，起步和研究進(jìn)展雖然略落后于同家族的熱門(mén)成員，但是在前輩的賽道和研究日漸擁擠飽和的今天，IL-21在免疫治療領(lǐng)域也開(kāi)始嶄露頭角，在腫瘤微環(huán)境領(lǐng)域，有研究證明IL-21在同樣發(fā)揮細(xì)胞殺傷作用的同時(shí)，展現(xiàn)出明顯低于IL-2的細(xì)胞毒性【4】。這一切都在暗示著IL-21具有巨大的開(kāi)發(fā)和研究?jī)r(jià)值，幫助藥企和研究者開(kāi)拓思維邊界和探索維度。

同立海源IL-21

同立海源GMP級(jí)重組人IL-21蛋白采用哺乳動(dòng)物HEK293體系表達(dá)，蛋白與天然蛋白的結(jié)構(gòu)、糖基化類(lèi)型和方式幾乎完全相同，并且在蛋白合成起始信號(hào)、加工、分泌等方面具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，具有低內(nèi)毒素、高純度、高活性、高批間一致性等特點(diǎn)。

參考文獻(xiàn)

【1】?Spolski R, Leonard WJ. Interleukin-21: a double-edged sword with therapeutic potential. Nat Rev Drug Discov. 2014 May;13(5):379-95.

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【3】Zander R, Kasmani MY, Chen Y, Topchyan P, Shen J, Zheng S, Burns R, Ingram J, Cui C, Joshi N, Craft J, Zajac A, Cui W. Tfh-cell-derived interleukin 21 sustains effector CD8+?T cell responses during chronic viral infection. Immunity. 2022 Mar 8;55(3):475-493.e5.

【4】Deng S, Sun Z, Qiao J, Liang Y, Liu L, Dong C, Shen A, Wang Y, Tang H, Fu YX, Peng H. Targeting tumors with IL-21 reshapes the tumor microenvironment by proliferating PD-1intTim-3-CD8+ T cells. JCI Insight. 2020 Apr 9;5(7):e132000.

關(guān)于同立海源

北京同立海源生物科技有限公司，成立于2011年，專(zhuān)注細(xì)胞和基因治療（CGT）上游GMP級(jí)原料試劑研發(fā)，致力于為生命科學(xué)提供可靠的產(chǎn)品與服務(wù)。產(chǎn)品涉及細(xì)胞分選磁珠試劑，真核/原核重組蛋白、無(wú)血清培養(yǎng)基、細(xì)胞培養(yǎng)試劑盒、轉(zhuǎn)染試劑、基因編輯工具酶等。為細(xì)胞和基因治療藥物、抗體藥物開(kāi)發(fā)、細(xì)胞儲(chǔ)存等生物制藥和IVD領(lǐng)域提供核心原料試劑與服務(wù)。

公司建有2000㎡的研發(fā)實(shí)驗(yàn)室及GMP級(jí)潔凈車(chē)間，包括真核與原核蛋白表達(dá)工程平臺(tái)、細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)開(kāi)發(fā)平臺(tái)、體外診斷試劑生產(chǎn)平臺(tái)，通過(guò)ISO13485和ISO9001雙認(rèn)證，部分產(chǎn)品已獲美國(guó)FDA DMF備案。