文獻(xiàn)閱讀-軟文-幻燈，三步走的策略，現(xiàn)在還暫時(shí)沒(méi)精力拓展到視頻這終極階段。但人丑就得多讀書(shū)，堅(jiān)持下去，做個(gè)要強(qiáng)的小鎮(zhèn)做題家，要不衙內(nèi)們更得志猖狂了。

——消化系統(tǒng)腫瘤流行病學(xué)——

在整理有關(guān)消化系統(tǒng)的資料，想找一張匯總消化系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)圖，搜索大半天，發(fā)現(xiàn)下圖，美的不要不要的，遂增加了自己想為其竄一部幻燈的想法。但聚焦消化系統(tǒng)腫瘤，又因食管癌的免疫進(jìn)展特別快，但戰(zhàn)嗎？戰(zhàn)啊！

消化系統(tǒng)(維基共享資源)

GLOBOCAN 2020 中國(guó)癌癥數(shù)據(jù)

中國(guó)消化系統(tǒng)腫瘤數(shù)據(jù)

• 我國(guó)的消化道腫瘤發(fā)病率處于高位，在排名前10的高發(fā)腫瘤中，消化道腫瘤占了4個(gè)，分別為結(jié)直腸癌、胃癌、肝癌、食管癌、胰腺癌；

• 我國(guó)的消化道腫瘤死亡率處于高位，在排名前10的死亡腫瘤中，消化道腫瘤占了4個(gè)，分別為肝癌、胃癌、食管癌、結(jié)直腸癌、胰腺癌。

  ——胃癌免疫治療進(jìn)展——

胃癌，一直都是化療占據(jù)主導(dǎo)的治療地位。隨著ICIs在臨床中諸多實(shí)體瘤領(lǐng)域取得突破性進(jìn)展，相較于進(jìn)展迅速的肺癌和食管癌，異質(zhì)性強(qiáng)的又具有亞洲特色的胃癌，免疫治療進(jìn)展緩慢，失敗者多，成功者少。但也在艱難摸索中實(shí)現(xiàn)了晚期胃癌一線的治療突破。我們?cè)賮?lái)回溯下整個(gè)免疫推進(jìn)的歷程。

晚期胃癌免疫治療進(jìn)展

晚期胃癌三線

• 納武利尤單抗單藥方案，在ATTRACTION-02研究中展示出在不加篩分PD-L1的全人群的OS獲益，獲得日本批準(zhǔn)用于晚期胃癌三線治療。

• 帕博利珠單抗單藥方案，在KEYNOTE-059研究中，能夠顯著延長(zhǎng)DOR，并OS獲益，在美國(guó)獲得批準(zhǔn)用于PD-L1 CPS ≥1的晚期胃癌三線治療。

  
  

晚期胃癌二線

• KEYNOTE-061研究，PD-L1陽(yáng)性人群，胃癌二線，帕博利珠單抗對(duì)比紫杉醇，OS不獲益，失敗。

  
  

晚期胃癌一線

納武利尤單抗

• ATTRACTION-04研究中，納武利尤單抗聯(lián)合化療相比于化療，PFS獲益，而OS不獲益，是個(gè)失利的試驗(yàn)。

• CheckMate-649研究中，晚期胃腺癌（GC）、胃食管交界癌（GEJC）和食管癌（EC），納武利尤單抗聯(lián)合化療一線治療可顯著提高PD-L1陽(yáng)性（PD-L1 CPS＞ 5人群為主要分析研究人群）患者的OS，并先后獲得歐洲、美國(guó)的批準(zhǔn)上市，也于 2021 年 8 月獲得NMPA批準(zhǔn)，聯(lián)合化療用于一線治療 GC/GEJ/EAC（胃癌、胃食管連接部癌或食管腺癌），不限制 PD-L1 表達(dá)。

對(duì)于ATTRACTION-04和CheckMate-649研究之間的異同，整理如下：

CM-649與ATTRACTION-04試驗(yàn)異同

O藥算是在ATTRACTION-04失利以后，又通過(guò)人群篩分和中心選擇，使得入組患者的免疫獲益人群比例增加，出組患者后續(xù)治療，特別是后續(xù)治療中采用免疫治療的患者比例大大降低。通過(guò)CheckMate-649研究，奠定了納武利尤單抗胃免之王的美譽(yù)。而帕博利珠單抗的進(jìn)展則要坎坷的多。

晚期Her2+胃癌一線

帕博利珠單抗

• KEYNOTE-062研究，PD-L1陽(yáng)性人群，胃癌一線線，帕博利珠單抗單藥對(duì)比化療，非劣效結(jié)果。帕博利珠單抗聯(lián)合化療，對(duì)比化療，OS不獲益，整體是失敗的結(jié)果。

• 帕博利珠單抗加曲妥珠單抗和化療在Her2陽(yáng)性胃癌人群中OS中顯示出明顯的益處，在美國(guó)被批準(zhǔn)作為Her2陽(yáng)性胃癌患者的一線治療（KEYNOTE-811，上述圖片未展示）。

  
  

綜上，納武利尤單抗在胃癌領(lǐng)域，試驗(yàn)的布局還是穩(wěn)扎穩(wěn)打的。帕博利珠單抗，則是延續(xù)了大開(kāi)大合的試驗(yàn)布局風(fēng)格?；谖赴┤€的KEYNOTE-059的另外兩個(gè)布局一線的隊(duì)列試驗(yàn)，前移到胃癌一線，卻出現(xiàn)了失敗的結(jié)果，還是比較尷尬的，單藥非劣效于化療，單藥聯(lián)合化療，PFS和OS都未顯示出優(yōu)效性的結(jié)果。好在在HER2陽(yáng)性人群中，KEYNOTE-811研究有獲益。整體而言，胃癌免疫探索還是非常艱難的，去除化療，目前看是不可能的。而另辟蹊徑的K藥，在HER2陽(yáng)性胃癌領(lǐng)域，會(huì)帶來(lái)怎樣的影響呢？拭目以待。

——肝癌免疫治療進(jìn)展——

相較于胃癌治療的艱難拓展，在既往化療和靶向藥物治療時(shí)代，藥物進(jìn)展更加緩慢的高度異質(zhì)性的肝癌，免疫卻帶來(lái)了實(shí)質(zhì)性的突破。T+A（度伐利尤單抗+貝伐珠單抗）依托IMBRAVE150研究的成功，打破了索拉非尼在肝癌領(lǐng)域的壟斷統(tǒng)治地位，也改寫(xiě)了O藥和K藥在肝癌領(lǐng)域的命運(yùn)。

肝癌領(lǐng)域，CM040、KN224為II期試驗(yàn)，基于當(dāng)時(shí)的單臂研究加速批準(zhǔn)，只在美國(guó)獲批，在隨后的 CM459和KN240，雖趨勢(shì)向好，但沒(méi)有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的預(yù)設(shè)值，失敗告終。

目前是保留了K藥二線適應(yīng)癥，否決了O藥的二線適應(yīng)癥。而更為誅心的是，IMBRAVE150的橫空出世，也讓FDA否決了可樂(lè)組合（帕博利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼）在晚期IL肝癌領(lǐng)域的加速審批通道，可樂(lè)組合的LEAP-002 III期研究蒙上陰影。這是對(duì)K藥的重磅打擊。

而O藥走的更命運(yùn)多舛，基于II期研究的漂亮數(shù)據(jù)（CheckMate 040中，在未經(jīng)sorafenib治療的患者，nivo組OS達(dá)到20個(gè)月以上），直接上III期試驗(yàn)硬剛索拉非尼，而且是優(yōu)效性設(shè)計(jì)，雖然整體OS獲益是向好的，但最終沒(méi)達(dá)到預(yù)設(shè)結(jié)果。如果當(dāng)初步子走的穩(wěn)一些，按照先設(shè)計(jì)為非劣效試驗(yàn)，取得陽(yáng)性結(jié)果后再循序漸進(jìn)，看能否轉(zhuǎn)換為有效檢驗(yàn)？會(huì)否也早已批準(zhǔn)了適應(yīng)癥？畢竟在CM459研究中，ORR和毒副反應(yīng)等數(shù)據(jù)還是很棒的?？上?，歷史不容假設(shè)。

2021版的NCCN指南中已經(jīng)完成新舊之王的交班，A+T成為唯一的肝癌一線治療的優(yōu)選方案，索拉非尼和侖伐替尼地位進(jìn)一步下降，免疫聯(lián)合抗血管生成藥成為新的霸主，那目前，中國(guó)真實(shí)的臨床實(shí)踐中，侖伐替尼聯(lián)合PD-1抗體因?yàn)槠鹦Э欤渤蔀橹饕闹委煼桨?。?strong>LEAP-002中LENVIMA單藥治療組的中位OS比先前報(bào)道的uHCC中評(píng)估LENVIMA單藥治療的臨床試驗(yàn)中觀察到的更長(zhǎng)。KEYTRUDA plus LENVIMA的安全性曲線與之前報(bào)告的組合數(shù)據(jù)一致。

無(wú)疑對(duì)于目前上的侖伐替尼聯(lián)合PD-1抗體造成了巨大的沖擊。也是鑒于此，后續(xù)開(kāi)展的晚期HCC一線的研究，眾多企業(yè)都是非常謹(jǐn)慎的狀態(tài)。

信達(dá)和復(fù)宏漢霖都采用了三種藥物聯(lián)合方案進(jìn)行效果和安全性的探索研究。如若效果可以，也必然面臨著LEAP-002以及COSMIC-312（卡博替尼聯(lián)合阿替利珠單抗與索拉非尼）試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)，出于療效析因的考量，必然得設(shè)計(jì)多臂研究，以盡可能應(yīng)對(duì)CDE的療效析因考量。

我們?cè)僬f(shuō)回K藥在HCC領(lǐng)域的探索，LEAP-002研究的失敗，宣告K藥聯(lián)合侖伐替尼，在晚期HCC一線競(jìng)爭(zhēng)中已經(jīng)沒(méi)有可能轉(zhuǎn)正。但目前的HCC領(lǐng)域，研究的熱點(diǎn)在于轉(zhuǎn)化切除治療，侖伐替尼的高ORR，加上免疫的長(zhǎng)效生存獲益，是目前K藥唯一的翻身可能機(jī)會(huì)點(diǎn)。也即下圖右下角展示的LEAP-012研究，K藥+侖伐替尼+TACE 對(duì)比?安慰劑+TACE。

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正在進(jìn)行的LEAP項(xiàng)目

正如莫斯科不相信眼淚，臨床試驗(yàn)只相信結(jié)果，結(jié)果未出，一切充滿懸念。也是鑒于肝癌目前應(yīng)用免疫藥物更加前移，帶來(lái)了大量免疫治療進(jìn)展后的患者，對(duì)于這部分患者，究竟采用怎樣的治療方案，目前，也是臨床的難點(diǎn)問(wèn)題。

目前，該領(lǐng)域進(jìn)展的拓展研究還相對(duì)較少，特別期望有大型臨床研究結(jié)果的披露。

——膽道惡性腫瘤免疫治療進(jìn)展——

雖然總體而言，BTC是相對(duì)罕見(jiàn)腫瘤，約占整個(gè)消化道腫瘤的3%，但相較于肝細(xì)胞癌，膽道惡性腫瘤，在免疫和精準(zhǔn)靶向藥物領(lǐng)域進(jìn)展同樣迅速，且基因突變型的靶向治療進(jìn)展（IDH1/2、FGFR2）要快于肝細(xì)胞癌。

既往的BTC治療，還是以吉西他濱為主的化療方案：吉西他濱+順鉑、吉西他濱+奧沙利鉑，直到TOPAZ-1（NCT03875235）研究，實(shí)現(xiàn)了免疫聯(lián)合化療方案在晚期BTC一線治療的突破。該研究是全球第一個(gè)評(píng)估晚期BTC一線免疫療法+GemCis的III期研究。自2022 ASCO GI大會(huì)上公布了陽(yáng)性結(jié)果外，在2022ASCO大會(huì)上發(fā)表了地區(qū)亞組分析和患者生活質(zhì)量結(jié)果。

• 中期分析的數(shù)據(jù)截止到2021年8月11日，685名患者被隨機(jī)分為Durvalumab+GemCis組（n=341）或安慰劑+GemCis組（n=344；見(jiàn)下表）。

  mOS：與安慰劑+GemCis組相比，Durvalumab+GemCis顯著改善OS（12.8月vs 11.5月，危險(xiǎn)比[HR]，0.80；95%置信區(qū)間）[CI]，0.66-0.97；p=0.021）。

  mPFS：與安慰劑+GemCis相比，Durvalumab+GemCis組的PFS也顯著改善，分別為7.2m和5.7m（HR，0.75；95%可信區(qū)間，0.64–0.89；p=0.001）。

  ORR：26.7% vs 18.7% （Durvalumab+GemCis vs 安慰劑+GemCis）。

其實(shí)，在BTC二線，度伐利尤單抗聯(lián)合曲美木單抗也嘗試過(guò)聯(lián)合方案，具體生存獲益和安全性如上圖所示。

基于Durvalumab+GemCis在晚期BTC一線的治療進(jìn)展，2022年7月15日公布的肝膽腫瘤NCCN V2版指南中，針對(duì)轉(zhuǎn)移性膽道腫瘤一線治療，將“度伐利尤單抗+吉西他濱+順鉑”方案由“在某些情況下有用方案”調(diào)整為“首選方案”，證據(jù)等級(jí)也由 2B級(jí)調(diào)整到1級(jí)推薦。

2022 NCCN?V1.?BTC指南

2022 NCCN?V2.?BTC指南

除了度伐利尤單抗聯(lián)合一線化療以外，也有眾多免疫為基礎(chǔ)的試驗(yàn)在BTC領(lǐng)域布局。

特瑞普利單抗聯(lián)合化療用于晚期膽道腫瘤一線治療

本人比較關(guān)注的是特瑞普利單抗在BTC領(lǐng)域的研究進(jìn)展。在復(fù)旦中山牽頭的特瑞普利單抗聯(lián)合侖伐替尼聯(lián)合GEMOX方案（NCT03951597），即三聯(lián)四藥方案，取得了非常亮眼的數(shù)據(jù)。隨后也被質(zhì)疑無(wú)法區(qū)分究竟是靶向還是免疫的功勞，且安全性有進(jìn)一步提升的空間。遂分了兩個(gè)臂的研究(NCT04361331), 分別是特瑞普利單抗聯(lián)合侖伐，以及侖伐替尼聯(lián)合GEMOX，再次研究分析。

而在另一項(xiàng)II期研究中，評(píng)估化療聯(lián)合特瑞普利單抗在aBTC患者中的安全性和有效性。共入組39名晚期BTC患者，原發(fā)部位為肝內(nèi)膽管癌(ICC)(41%)、肝外膽管癌(ECC)(12.8%)和膽囊(GBC)(46.2%)。所有患者接受特瑞普利單抗聯(lián)合吉西他濱和替吉奧治療。研究結(jié)果顯示，34名可評(píng)估患者的ORR為20.6%，DCR為85.3%?(PR 7名，SD 22名)。mPFS為6.7個(gè)月，OS尚不成熟。3~4級(jí)非血液學(xué)不良反應(yīng)發(fā)生率為20.5%，3~4級(jí)血液學(xué)不良反應(yīng)發(fā)生率為69.2%。研究結(jié)論認(rèn)為，特瑞普利單抗聯(lián)合GS化療治療初治晚期膽管癌患者顯示出較好的耐受性和頗有前景的療效。

一種免疫藥物，三種聯(lián)合方案，你讓我如何去分別評(píng)價(jià)孰優(yōu)孰劣呢？膽道惡性腫瘤領(lǐng)域，目前，去化療幾乎不可能，隨著集采產(chǎn)品的執(zhí)行，侖伐替尼的國(guó)產(chǎn)替代勢(shì)在必行，聯(lián)合還是不聯(lián)合國(guó)產(chǎn)的侖伐替尼？免疫聯(lián)合化療，已經(jīng)取得了陽(yáng)性結(jié)果，期望有更進(jìn)一步大樣本研究試驗(yàn)的布局。畢竟，對(duì)于TOPAZ-1研究，也有很多尚未解答的爭(zhēng)議。

——胰腺癌免疫治療進(jìn)展——

胰腺癌亞洲發(fā)病率遠(yuǎn)高于全球的發(fā)病率，有機(jī)構(gòu)預(yù)測(cè)，從2018年到2040年，胰腺癌的新發(fā)和死亡增長(zhǎng)比例將達(dá)到88.8%。2022年中國(guó)預(yù)計(jì)新發(fā)/死亡超12萬(wàn)人。發(fā)病率占整體腫瘤發(fā)病率排行榜第8位，死亡率占第6位。是較為兇險(xiǎn)的癌種，有“癌王”之稱。

與其他癌種相比，92%的胰腺癌患者都具有KRAS突變，與多種下游免疫抑制的效應(yīng)途徑有關(guān)，包括：MDSC、PD-L1。除了胰腺癌本身具有的免疫逃逸固有特性之外，胰腺癌的高度免疫抑制微環(huán)境，如高比例的CD47、VEGF等免疫抑制因子的高表達(dá)，進(jìn)一步導(dǎo)致胰腺癌的藥物研發(fā)進(jìn)展是十分緩慢的。特別是近年來(lái)，在諸多實(shí)體瘤領(lǐng)域有突破的腫瘤免疫治療手段，在胰腺癌領(lǐng)域進(jìn)展緩慢。包括免疫檢查點(diǎn)抑制劑、CAR-T、腫瘤疫苗、免疫激動(dòng)劑等。

因此，胰腺癌的治療，目前還是以化療為主：吉西他濱聯(lián)合白蛋白紫杉醇、FOLFIRINOX方案。但晚期胰腺癌患者化療的反應(yīng)率較低，不足10%，總體5年生存率僅5%~10%，即使在早期切除患者，一年內(nèi)70%的患者都會(huì)進(jìn)展為轉(zhuǎn)移性胰腺癌，亟待更為有效治療手段的出現(xiàn)。

免疫單藥、免疫聯(lián)合靶向效果甚微，免疫聯(lián)合化療在晚期胰腺癌領(lǐng)域相較于化療，效果提升顯著；免疫（D±T）聯(lián)合SBRT(立體定向放療)在轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者初步效果顯著。KN046聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療方案在晚期胰腺癌一線已經(jīng)布局III期研究，II期研究表明，31名可評(píng)估患者：ORR為45.2%，DCR為93.5%。因此，免疫聯(lián)合化療±SBRT的多途徑治療方案 ，有望成為胰腺癌治療的新標(biāo)準(zhǔn)。

2022 ASCO大會(huì)上也公布了化療方案、SBRT聯(lián)合免疫、雙抗等手段治療轉(zhuǎn)移性胰腺癌的數(shù)據(jù)結(jié)果。對(duì)于胰腺癌的治療，尤其是轉(zhuǎn)移性胰腺癌，必然進(jìn)入多學(xué)科、多種治療手段聯(lián)合應(yīng)用的時(shí)代。

PDAC發(fā)病率的上升和持續(xù)5年的令人沮喪的OS試驗(yàn)結(jié)果，凸顯了對(duì)新的有效系統(tǒng)治療的需要。免疫治療在諸多實(shí)體腫瘤中顯示出顯著的優(yōu)勢(shì)，但在PDAC的治療中迄今為止一直令人失望。已有幾項(xiàng)有希望的臨床前研究，但將其轉(zhuǎn)化為臨床研究具有挑戰(zhàn)性。這與PDAC固有的免疫抑制特性和TME的復(fù)雜性緊密相關(guān)。值得肯定的是，許多正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)正在評(píng)估組合療法的可行性。我們相信，通過(guò)臨床醫(yī)生、科學(xué)家以及最重要的患者參與的多學(xué)科方法，免疫治療將在未來(lái)的PDAC治療中發(fā)揮關(guān)鍵作用。