精神分裂癥是臨床常見的重性精神障礙之一，通常發(fā)病于青春期晚期或成年早期，其臨床癥狀通常被劃分為三個(gè)維度：陽性、陰性癥狀以及認(rèn)知障礙。上一期「神經(jīng)疾病」系列文章提到，通過建立精神分裂癥的動(dòng)物模型，可以模擬患者所出現(xiàn)的疾病表征，進(jìn)而了解相關(guān)病因病理學(xué)、潛在治療方法的效果及副作用等。

針對(duì)精神分裂癥的陽性癥狀、陰性癥狀以及認(rèn)知相關(guān)的障礙，我們可以在嚙齒動(dòng)物中建立相應(yīng)的行為學(xué)檢測(cè)手段，如三箱社交實(shí)驗(yàn)、糖水偏好和強(qiáng)迫游泳分別模擬了疾病陰性癥狀中的社交退縮、快感缺失以及絕望程度，進(jìn)而評(píng)價(jià)模型構(gòu)建成功與否。

1、陽性癥狀的評(píng)估

陽性癥狀中的活動(dòng)增加可用曠場(chǎng)行為學(xué)進(jìn)行測(cè)試。近期一篇通過孕鼠腹腔注射地塞米松的方式構(gòu)建的精神分裂癥小鼠模型（FGR小鼠）中，曠場(chǎng)行為學(xué)測(cè)試顯示小鼠表現(xiàn)出顯著的自發(fā)運(yùn)動(dòng)距離的增加（圖2d-e）[2]。在另一篇研究中，作者通過Cre-Loxp系統(tǒng)構(gòu)建出精神分裂癥模型小鼠（特異性敲除谷氨酸能神經(jīng)元上組胺H2受體的CaMKIIα-Cre;Hrh2fl/fl小鼠），在曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)小鼠的運(yùn)動(dòng)亢進(jìn)易感性增高（圖3B）[3]。

2、陰性癥狀的評(píng)估

人類精神分裂癥的陰性癥狀主要包括社會(huì)退縮、情感淡漠和焦慮情緒。

（1）三箱社交實(shí)驗(yàn)（Three-Chamber test, TC）可以用于檢測(cè)小鼠的社交能力和對(duì)新社交對(duì)象的偏好。社交互動(dòng)減少、參與社交交流的欲望降低以及社會(huì)認(rèn)知功能缺陷是與社交性相關(guān)的精神分裂癥的負(fù)面癥狀。從圖2的三箱社交行為學(xué)實(shí)驗(yàn)可以看到，在社交新穎性檢測(cè)中，當(dāng)放入第二只陌生小鼠時(shí)，相比于正常小鼠，F(xiàn)GR小鼠對(duì)第二只陌生小鼠探索時(shí)間顯著減少，這表明精神分裂癥模型小鼠存在社交新穎性的缺陷（圖2g）。此外，另一項(xiàng)研究中的精神分裂癥模型小鼠（CaMKIIα-Cre;Hrh2fl/fl小鼠）在三箱社交實(shí)驗(yàn)中也產(chǎn)生了明顯的社交回避行為（圖3C）。

（2）用于評(píng)估抑郁樣行為的強(qiáng)迫游泳（Forced Swimming Test, FST）、懸尾（Tail suspension test, TST）以及糖水偏好等其他行為范式也可應(yīng)用于評(píng)估精神分裂癥的陰性癥狀，包括快感缺失（圖3E）和意志消沉。

（3）精神分裂癥患者也表現(xiàn)出明顯的焦慮，常用于檢測(cè)焦慮水平的測(cè)試包括高架十字迷宮實(shí)驗(yàn)及曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)等。對(duì)于高架十字迷宮實(shí)驗(yàn)，動(dòng)物進(jìn)入開放臂的潛伏期較長(zhǎng)、進(jìn)入開放臂的時(shí)間較短等表現(xiàn)可被認(rèn)為是焦慮樣行為；曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)是一種常用于評(píng)估動(dòng)物焦慮和運(yùn)動(dòng)水平的測(cè)試，動(dòng)物被放置在一個(gè)頂部開放的箱子中，通過檢測(cè)其位于曠場(chǎng)中心區(qū)域所花費(fèi)的時(shí)間、總運(yùn)動(dòng)距離等來評(píng)估動(dòng)物的焦慮水平。

3.認(rèn)知障礙的評(píng)估

根據(jù)一些報(bào)道，幾乎98%的精神分裂癥患者會(huì)出現(xiàn)認(rèn)知障礙，表現(xiàn)出顯著的學(xué)習(xí)記憶下降，這是精神分裂癥的主要癥狀之一。精神分裂癥的認(rèn)知癥狀反映了不同認(rèn)知能力的缺陷，如信息處理、抽象分類、執(zhí)行功能、認(rèn)知靈活性、注意力、記憶力和視覺處理等。

（1）迷宮類測(cè)試可用于檢測(cè)空間工作記憶，任務(wù)包括Morris水迷宮、八臂迷宮、T迷宮或Y迷宮（圖3F）交替任務(wù)、巴恩斯圓形迷宮等。

水迷宮（Morris water maze）是一種經(jīng)典的檢測(cè)小鼠空間學(xué)習(xí)記憶的實(shí)驗(yàn)，嚙齒類動(dòng)物學(xué)會(huì)在水下找到隱藏平臺(tái)的能力反映了其依賴海馬的空間記憶和學(xué)習(xí)水平。通過檢測(cè)動(dòng)物找到平臺(tái)所花費(fèi)的時(shí)間和游泳軌跡的復(fù)雜程度，可用于評(píng)估精神分裂癥動(dòng)物模型的記憶缺陷及認(rèn)知障礙。精神分裂癥小鼠空間學(xué)習(xí)能力（圖2j，圖4D-G）和24h短期記憶存在顯著缺陷（圖2k）。

4、其他行為學(xué)評(píng)估

（1）筑巢行為的評(píng)估

筑巢實(shí)驗(yàn)是一種簡(jiǎn)單的用于識(shí)別小鼠未知行為表現(xiàn)的敏感測(cè)試，可以衡量其整體的健康狀況，并作為預(yù)測(cè)認(rèn)知能力的輔助評(píng)估。對(duì)照小鼠可以在24h內(nèi)完成筑巢任務(wù)，但精神分裂癥小鼠無法完成筑巢任務(wù)（圖2h）。按照小鼠筑巢1-5分評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)對(duì)小鼠筑的巢進(jìn)行評(píng)分，結(jié)果表明，F(xiàn)GR小鼠的巢分?jǐn)?shù)顯著低于對(duì)照小鼠（圖2i）。因此精神分裂癥模型小鼠表現(xiàn)出筑巢能力受損（圖3D）的行為表型。

（2）前脈沖抑制實(shí)驗(yàn)（Prepulse inhibition test, PPI）

PPI范式能檢測(cè)小鼠的感覺運(yùn)動(dòng)門控功能，廣泛應(yīng)用于存在感覺運(yùn)動(dòng)門控失調(diào)和前脈沖抑制缺失現(xiàn)象的精神類疾病動(dòng)物模型中，如精神分裂癥、強(qiáng)迫癥以及其他與皮質(zhì)-紋狀體腦環(huán)路紊亂相關(guān)的精神疾病等。驚跳反射是一種由意想不到的聲音或觸覺刺激引起的腦干反射。在表型評(píng)估中，驚跳反射對(duì)不同強(qiáng)度的聽覺或觸覺刺激的反應(yīng)（及其習(xí)慣化）被廣泛用于感覺運(yùn)動(dòng)門控和聽力缺陷的檢測(cè)中。

評(píng)價(jià)指標(biāo)：背景驚嚇被定義為6個(gè)空實(shí)驗(yàn)的平均值，在進(jìn)行下一步計(jì)算前，從每個(gè)單獨(dú)脈沖實(shí)驗(yàn)的驚嚇振幅中減去這個(gè)背景值：%PPI=1-前脈沖刺激平均驚嚇幅度/ASR*100%。

正常小鼠在受到一個(gè)較大聲音刺激前如果給予一個(gè)較小的聲音預(yù)刺激，它再次受到這個(gè)較大聲音刺激的時(shí)候身體的驚跳反射會(huì)減小。但是，精神分裂癥小鼠在接受這個(gè)實(shí)驗(yàn)的時(shí)候，預(yù)刺激無法降低聲音刺激引起的驚跳反射。對(duì)照小鼠的PPI隨著預(yù)刺激強(qiáng)度的增加逐漸升高，但是FGR小鼠的PPI值與對(duì)照組相比存在顯著的下降，這意味著精神分裂癥模型小鼠感覺門控功能存在顯著缺陷（圖2l，圖3A）。

常見的神經(jīng)行為學(xué)一覽

動(dòng)物行為學(xué)實(shí)驗(yàn)是神經(jīng)科學(xué)研究中的重要手段，通過行為學(xué)實(shí)驗(yàn)對(duì)動(dòng)物模型的學(xué)習(xí)記憶、精神情緒、運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)能力等各方面進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)，可幫助科研人員探索認(rèn)知、情緒和運(yùn)動(dòng)等復(fù)雜的生命現(xiàn)象。

賽業(yè)生物自建了多功能的大小鼠神經(jīng)行為學(xué)平臺(tái)，擁有充分的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)空間和專業(yè)行為學(xué)實(shí)驗(yàn)設(shè)備，可提供曠場(chǎng)、三箱、強(qiáng)迫游泳、懸尾、高架十字迷宮、水迷宮等項(xiàng)目。研究人員可委托平臺(tái)進(jìn)行行為學(xué)實(shí)驗(yàn)，也可選擇在我們的模式動(dòng)物中心自行開展實(shí)驗(yàn)，并獲得動(dòng)物模型專家的高質(zhì)量技術(shù)支持。「碼」上聯(lián)系我們吧！

參考文獻(xiàn)：

[1] Chen Yanhui,Li Shangjin,Zhang Tianyi et al. Bdnf-e6Corticosterone antagonist or TrkB agonist attenuates schizophrenia-like behavior in a mouse model combining ?deficiency and developmental stress.[J] .iScience, 2022, 25: 104609.

[2] Dong, J., Chen, W., Liu, N. et al. NRG1 knockdown rescues PV interneuron GABAergic maturation deficits and schizophrenia behaviors in fetal growth restriction mice. Cell Death Discov. 8, 476 (2022).

[3] Ma Q, Jiang L, Chen H, An D, Ping Y, Wang Y, Dai H, Zhang X, Wang Y, Chen Z, Hu W. Histamine H2 receptor deficit in glutamatergic neurons contributes to the pathogenesis of schizophrenia. Proc Natl Acad Sci U S A. 2023 Feb 28;120(9):e2207003120.