北京時間7月25日，恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)的PD-1抑制劑卡瑞利珠單抗（艾瑞卡?）聯(lián)合阿帕替尼（艾坦?）（“雙艾”）對比索拉非尼用于治療晚期不可切除肝細胞癌的全球多中心III期臨床研究（CARES-310研究）主論文在線發(fā)表于國際頂級醫(yī)學(xué)期刊《柳葉刀》（The Lancet，IF：168.9）[1]。該研究由南京金陵醫(yī)院秦叔逵教授牽頭開展，全球13個國家/地區(qū)的95家中心共同參與。這是腫瘤學(xué)領(lǐng)域中國學(xué)者主導(dǎo)的國際性III期臨床研究首次問鼎《柳葉刀》主刊。

該研究結(jié)果顯示，“雙艾”組合一線治療晚期肝癌具有顯著的生存獲益和可耐受的安全性，中位總生存期（mOS）達到22.1個月[1]，為目前已經(jīng)公布數(shù)據(jù)的晚期肝癌一線治療關(guān)鍵研究中位OS最長的治療方案[2]。

正是基于該研究的出色成果，“雙艾”已于今年初獲得中國國家藥監(jiān)局（NMPA)批準(zhǔn)用于晚期肝細胞癌一線治療，這是我國和全球首個獲批的用于治療晚期肝細胞癌的PD-1抑制劑與小分子抗血管生成藥物的組合。

公司積極推動“雙艾”組合走向國際，項目團隊已完成與美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的多輪溝通，現(xiàn)已進入在美國遞交新藥上市申請階段。此前，卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼一線治療不可切除或轉(zhuǎn)移性肝細胞癌適應(yīng)癥已獲得美國FDA孤兒藥資格認(rèn)定。

中位總生存期達22.1個月

“雙艾”為晚期肝癌患者帶來顯著生存獲益

根據(jù)GLOBOCAN 2020公布數(shù)據(jù)，肝癌為全球第6位高發(fā)腫瘤，死亡率高居第3[3]。我國是肝癌高發(fā)的國家，發(fā)病和病死人數(shù)約占全球的50%[4]。為肝癌患者提供全新有效的治療手段，已經(jīng)成為臨床上未滿足的迫切需求。

作為一項國際多中心關(guān)鍵性III期臨床研究，CARES-310研究由秦叔逵教授牽頭主導(dǎo)，全球13個國家和地區(qū)的95家中心共同參與，旨在確證“雙艾”用于晚期肝癌一線治療的有效性與安全性。

從入組人群來看，本項研究入組包含Vp4癌栓的人群，試驗組與對照組基線特征平衡，試驗組（卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼）BCLC-C期患者比例達86%，74%患者出現(xiàn)大血管浸潤和/或肝外轉(zhuǎn)移，AFP≥400ng/ml患者比例為35%，吻合晚期肝癌患者的臨床特征。此外，試驗組（卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼）入組患者ECOG PS評分1分患者比例達56%，乙型肝炎病毒（HBV）感染者占比76%，均高于既往其它同類研究，患者基線特點符合肝癌診療現(xiàn)狀，更貼近于臨床實際。

研究結(jié)果顯示[1]，卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼（“雙艾”）相較于索拉非尼一線治療晚期肝細胞癌實現(xiàn)了無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）全面顯著獲益，中位無進展生存期（mPFS）為5.6個月（對照組僅3.7個月），降低疾病進展風(fēng)險48%；中位總生存期（mOS）為22.1個月（對照組僅15.2個月），降低死亡風(fēng)險38%。OS是晚期肝癌最重要的療效評價指標(biāo)之一，也是金標(biāo)準(zhǔn)，CARES-310研究中“雙艾”組合為目前已經(jīng)公布數(shù)據(jù)的晚期肝癌一線治療關(guān)鍵研究中位OS最長的治療方案?！半p艾”組合起效快，中位緩解時間（mTTR）僅1.9個月 （對照組 3.7個月）；“雙艾”治療組客觀緩解率（ORR）為25%（RECIST v1.1標(biāo)準(zhǔn)），中位緩解持續(xù)時間（mDoR）14.8個月，可為更多晚期肝癌患者后續(xù)治療提供更多可能性；而安全性方面，“雙艾”組合整體未出現(xiàn)新的不良事件信號，可以控制。

“雙艾”研究再展風(fēng)采

恒瑞創(chuàng)新屢獲國際學(xué)術(shù)認(rèn)可

卡瑞利珠單抗是恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)的人源化PD-1單克隆抗體，于2019年5月獲批上市，已在肺癌、肝癌、食管癌、鼻咽癌以及淋巴瘤五大瘤種中獲批了9個適應(yīng)癥，其中8個適應(yīng)癥已納入國家醫(yī)保目錄，為獲批適應(yīng)癥和覆蓋瘤種數(shù)量均領(lǐng)先的國產(chǎn)抗PD-1產(chǎn)品。阿帕替尼是恒瑞醫(yī)藥開發(fā)的一款針對血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）的小分子酪氨酸激酶抑制劑，于2014年10月獲批上市，已在中國獲批治療晚期胃腺癌或胃食管結(jié)合部腺癌和肝細胞癌。

“雙艾”方案是恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)的創(chuàng)新藥物組合，作用機制上協(xié)同增效。臨床前研究表明低劑量阿帕替尼可促進免疫抑制微環(huán)境重塑為有利于提高治療有效率的免疫支持型微環(huán)境，與具有增強T細胞效應(yīng)功能和細胞毒性作用的卡瑞利珠單抗聯(lián)合使用具有協(xié)同抗腫瘤的作用。臨床I期和II期研究進一步驗證了該機制的科學(xué)合理性，并且確定了以低劑量250mg阿帕替尼為起始劑量聯(lián)合卡瑞利珠單抗治療肝細胞癌可發(fā)揮協(xié)同增效的抗腫瘤作用，實現(xiàn)“1+1＞2”的治療效果。

此次研究成果見刊《柳葉刀》主刊，充分體現(xiàn)了國際學(xué)術(shù)界對恒瑞創(chuàng)新能力和“雙艾”組合的認(rèn)可。除此次榮登《柳葉刀》之外，CARES-310研究早在2022歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會年會（ESMO）上，就以大會口頭報告形式，首次發(fā)布了“雙艾”用于治療晚期不可切除肝細胞癌的結(jié)果數(shù)據(jù)。

“雙艾”組合多點發(fā)力

恒瑞醫(yī)藥用創(chuàng)新守護生命健康

除了在肝癌治療領(lǐng)域，“雙艾”還在食管癌、胃癌、黑色素瘤、子宮內(nèi)膜癌和肺癌等不同瘤種進行研究，分別取得積極成果，亮相國際舞臺，成為恒瑞醫(yī)藥踐行“科技為本，為人類創(chuàng)造健康生活”使命的強有力的證明?？梢韵嘈盼磥怼半p艾”組合將繼續(xù)在更廣泛癌種治療的探索中前行，有望造福更多腫瘤患者。

“雙艾”亮眼成績背后，是恒瑞醫(yī)藥錨定創(chuàng)新、勇于開拓的韌勁。近十年，公司累計研發(fā)投入292億元，位居全國醫(yī)藥行業(yè)之前列。公司還在連云港、上海、美國和歐洲等地設(shè)立14個研發(fā)中心，全球研發(fā)團隊達5000余人。除了持續(xù)深耕傳統(tǒng)優(yōu)勢的腫瘤領(lǐng)域，公司還在代謝性疾病、感染疾病、自身免疫疾病、疼痛管理及心血管疾病等方面發(fā)力，不斷豐富創(chuàng)新藥物研發(fā)布局。

公司穩(wěn)步推進國際化。目前已開展近20項創(chuàng)新藥國際臨床試驗，其中氟唑帕利等多項國際多中心臨床試驗已進入III期。除了卡瑞利珠單抗外，創(chuàng)新藥Edralbrutinib片、海曲泊帕均已獲得美國FDA孤兒藥資格認(rèn)定，有望加速海外上市的步伐。同時，公司也積極推進具有自主知識產(chǎn)權(quán)的創(chuàng)新藥海外授權(quán)，推動醫(yī)藥創(chuàng)新成果惠及全球患者。

目前，恒瑞醫(yī)藥獲批上市的自研創(chuàng)新藥總數(shù)多達13款、合作引進創(chuàng)新藥2款，還有80多個自主創(chuàng)新產(chǎn)品正在臨床開發(fā)，260多項臨床試驗在國內(nèi)、外開展，已形成了上市一批、臨床一批、開發(fā)一批的良性循環(huán)。

未來，恒瑞醫(yī)藥將繼續(xù)堅持“以患者為中心”的理念，重創(chuàng)新，強研發(fā)，力爭研制出更多更好的新藥，服務(wù)健康中國，惠及全球患者。