#GI23丨HIMALAYA肝癌研究中ADA的影響分析
治療性抗體已成為現(xiàn)代腫瘤學(xué)的主要治療武器之一，主要作為靶向治療和免疫檢查點(diǎn)抑制劑。然而，給藥后產(chǎn)生的抗藥物抗體(ADA)可改變其藥代動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)、療效和安全性，導(dǎo)致輸液相關(guān)副反應(yīng)。一些因素與ADA的發(fā)生有關(guān)，特別是宿主遺傳和免疫狀態(tài)、抗體的分子結(jié)構(gòu)、劑量和給藥途徑等。
——2023 ASCO GI——
2023年ASCO胃腸道腫瘤研討會(huì)（ASCO-GI2023）于當(dāng)?shù)貢r(shí)間1月19日-21日在舊金山拉開(kāi)帷幕。胃腸道（GI）癌癥研討會(huì)是一個(gè)腫瘤學(xué)專題活動(dòng)，旨在為胃腸道癌癥護(hù)理和研究組織的成員提供科學(xué)和教育內(nèi)容；為期三天的會(huì)議包含了食道、胃、胰腺、小腸和肝膽道、結(jié)腸、直腸和肛門等部位癌癥的最新科學(xué)。會(huì)議由美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）、美國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)（AGA）、美國(guó)放射腫瘤學(xué)會(huì)（ASTRO）、美國(guó)外科腫瘤學(xué)會(huì)（SSO）聯(lián)合舉辦。
肝癌領(lǐng)域是一直關(guān)注的疾病領(lǐng)域，在化療和靶向治療時(shí)代，HCC領(lǐng)域相關(guān)治療藥物進(jìn)展緩慢，與HCC的高度異質(zhì)性密不可分。隨著免疫治療時(shí)代的到來(lái)，HCC領(lǐng)域迎來(lái)PD-1/PD-L1抗體聯(lián)合靶向或單藥諸多適應(yīng)癥的獲批，且隨著適應(yīng)癥前移，在肝癌圍手術(shù)期的研究也逐步增多。就本次大會(huì)上報(bào)道的肝癌圍術(shù)期相關(guān)研究整理如下，以饗讀者。
——HIMALAYA肝癌研究中ADA的影響分析——
研究背景
免疫檢查點(diǎn)抑制劑在體內(nèi)產(chǎn)生的ADAs（抗藥抗體）會(huì)減少免疫檢查點(diǎn)抑制劑對(duì)于HCC（肝細(xì)胞癌）的抗腫瘤活性；
據(jù)報(bào)道，治療產(chǎn)生的ADAs（ treatment-emergent ADAs , TE-ADAs)比例如下：帕博利珠單抗為1.5%，納武利尤單抗為54.1%，阿替利珠單抗為54.1%（Enrico et al. Clin Cancer Res 2020）；
在全球III期HIMALAYA不可切除肝癌研究(NCT03298451)中，STRIDE組（Tremelimumab注射一次聯(lián)合常規(guī)間隔度伐利尤單抗）對(duì)比索拉非尼單藥治療，顯著提高總生存期，度伐利尤單抗單藥治療非劣效于索拉非尼單藥（Abou-Alfa et al. NEJM Evid 2022）；
本次大會(huì)，研究者分析了ADAs對(duì)于HIMALAYA研究中Tremelimumab和度伐利尤單抗的治療效果的影響。
研究方法
預(yù)先指定的二次分析評(píng)估了第一次研究劑量（基線）前、治療期間和治療中斷后，D（度伐利尤單抗）和T（Tremelimumab）的ADA的存在情況；
對(duì)于任何訪視時(shí)ADA陽(yáng)性（ADA+）的參與者（患者），還評(píng)估了中和抗體（nAbs）的存在；
對(duì)于任何訪視時(shí)ADA陽(yáng)性（ADA+）的參與者（患者），還評(píng)估了中和抗體（nAbs）的存在。
TE-ADA+定義為僅基線后樣本陽(yáng)性的患者或ADA滴度在治療后增加4倍的患者，
ADA陰性（ADA-）被定義為在任何訪視、基線或基線后樣本沒(méi)有陽(yáng)性的患者；
評(píng)估ADA亞組的客觀緩解率（ORR；RECIST v1.1，公司未確認(rèn)）、總生存率（OS）和治療相關(guān)不良事件（TRAEs）。
研究結(jié)果
在D組和STRIDE（T+D）組中，度伐利尤單抗所產(chǎn)生的ADAs概率相似：
分別有8.2%（24/294）和7.1%（20/282）的患者為度伐利尤單抗的ADA+狀態(tài)；
分別有1.7%（5/294）和0.7%（2/282）的患者對(duì)度伐利尤單抗產(chǎn)生中和抗體（nAbs）；
在STRIDE組中，15.9%（29/182）的患者對(duì)Tremelimumab呈現(xiàn)ADA+狀態(tài)，11.0%（20/182）的患者對(duì)Tremelimumab為TEADA+，4.4%（8/182）的患者對(duì)Tremelimumab形成nAbs；
盡管樣本量較少，但在STRIDE組中，
度伐利尤單抗TE-ADA+亞組ORR為11.1%（1/9），
Tremelimumab?TE-ADA+亞組ORR為35.0%（7/20），
全分析集（FAS）為23.9%（94/393）。
在度伐利尤單抗組，
度伐利尤單抗TE-ADA+亞組的ORR為25.0%（2/8），
全分析集（FAS）為18.5%（72/389）。
D組和STRIDE組中對(duì)度伐利尤單抗或Tremelimumab呈現(xiàn)TE-ADA+/nAb+的患者，OS與FAS中的結(jié)果一致。
在兩組中，ADA+組和ADA-組的TRAE和3/4級(jí)TRAE率均未增加（表），且總體上與總體人群一致。
研究結(jié)論
在HIMALAYA研究中，度伐利尤單抗和Tremelimumab的TE-ADAs和nAbs的比率很低（≤11%）；
在少數(shù)ADA+患者中，ADAs的存在似乎不會(huì)影響STRIDE或D單藥治療的臨床療效或安全性；
這些結(jié)果支持uHCC中STRIDE或D的ADA風(fēng)險(xiǎn)較低。
