????自2013年，西班牙人卡特琳娜·齊林吉里正式提出“后生元”的概念，此后，不同的研究人員給后生元賦予了不同的名字及定義。直到2021年5月，國際益生菌和益生元科學(xué)會（ISAPP）發(fā)布了后生元共識聲明，明確了后生元的定義和范圍。后生元也就是人們通常所說的“死菌”，也就是滅活菌，它究竟是如何發(fā)揮作用的呢？為何死了的微生物也能有健康益處呢？

　　后生元是指對宿主健康有益的無生命微生物和/或其他成分的制劑。由于后生元“無生命”等特征，使其擁有了巨大的應(yīng)用前景。因此，盡管與益生菌相比，無論是起步時間，還是研究數(shù)量，后生元都遠遠落后，但是學(xué)術(shù)界和產(chǎn)業(yè)界仍為之著迷，產(chǎn)業(yè)界更是將后生元視為繼益生菌、益生元和合生制劑之后的第四代微生態(tài)產(chǎn)品。

　　后生元所發(fā)揮的健康益處可能是由許多不同的機制所驅(qū)動的。在某些情況下，這些機制可能與已知的益生菌作用機制類似。這些機制可以獨立或聯(lián)合發(fā)揮作用，主要包括以下5種。

后生元的作用機制1：調(diào)節(jié)微生物組

　　雖然后生元對微生物組的影響可能是暫時的，但它們?nèi)匀豢赡芫哂兄匾淖饔谩ｓw內(nèi)研究表明，后生元中的分子，如乳酸和細菌素，都具有抗菌活性。

　　后生元也可以間接地調(diào)節(jié)微生物組，例如，后生元中可能存在群體感應(yīng)和群體猝滅分子；腸道中的某些微生物可以利用后生元中攜帶的乳酸，產(chǎn)生有益的短鏈脂肪酸（SCFA）和丁酸鹽。

　　如果在處理后，后生元中仍含有保持原樣的黏附素（如菌毛和凝集素），那么后生元也可以與常駐微生物競爭黏附位點。

后生元的作用機制2：增強上皮屏障功能

　　分泌蛋白可介導(dǎo)增強上皮屏障功能，如主要分泌蛋白Msp1/p75和Msp1/p40，或來自益生菌鼠李糖乳桿菌GG的蛋白質(zhì)HM0539。此外，例如從雙歧桿菌中提取的胞外多糖，可以通過尚不明確的信號機制減少炎癥，以促進屏障功能。

　　越來越多的證據(jù)表明，特定的雙歧桿菌可以激活信號通路，如MAPK和AKT信號通路，通過自噬和鈣信號通路，來促進緊密連接功能。

　　后生元中的SCFA如果達到足夠的水平，也有可能會改變上皮屏障功能，并抵御脂多糖誘導(dǎo)的破壞。例如，在Caco—2細胞中，丁酸鹽可通過組蛋白乙?；せ钪狙鹾厦福瑏砀淖兙o密連接的通透性。

后生元的作用機制3：調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)

　　局部和全身的免疫調(diào)節(jié)活動，通常由微生物相關(guān)的分子模式與免疫細胞的特定模式識別受體相互作用來介導(dǎo)，從而導(dǎo)致各種細胞因子和免疫調(diào)節(jié)劑的表達。

　　當前，通過分子相互作用研究和動物模型驗證，已經(jīng)確定了多種微生物相關(guān)分子模式與特定免疫受體的相互作用：脂磷壁酸與TLR2或TLR6存在相互作用；肽聚糖或其衍生的多肽與NOD2存在相互作用；菌毛和纖毛可以調(diào)節(jié)TLR2信號；鞭毛主要與TLR5存在相互作用；CpG-DNA與TLR9存在相互作用；革蘭氏陰性菌（如大腸桿菌Nissle）衍生的某些后生元脂多糖，主要與TLR4相互作用，有時與TLR2相互作用；酵母（如釀酒酵母）中的β-葡聚糖與TLR2和凝集素免疫受體存在相互作用；脂蛋白主要與TLR2存在相互作用。

　　如果不被滅活過程破壞或改變，這些與微生物相關(guān)的分子模式也可能存在于后生元中。有研究表明，一些來自革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌的裂解物，可以與TLR4和TLR2相互作用。

　　此外，據(jù)報道，乳酸等代謝物可通過腸道CX3CR1+細胞中GPR31依賴的樹突突起，介導(dǎo)免疫反應(yīng)。同樣地，羅伊乳桿菌產(chǎn)生的色氨酸衍生物——吲哚，能激活小鼠腸道中的CD4+ T細胞的芳香烴受體，誘導(dǎo)其分化為CD4+CD8αα+雙陽性上皮內(nèi)淋巴細胞。

　　后生元中可能還存在著其他免疫調(diào)節(jié)微生物代謝物，這些代謝物包括：組胺、支鏈脂肪酸和SCFA（已被證明會影響許多免疫反應(yīng)，包括抑制NF-κB）。

后生元的作用機制4：調(diào)節(jié)全身代謝反應(yīng)

　　后生元對全身代謝反應(yīng)的影響，可直接由滅活微生物內(nèi)部和表面的代謝物或酶介導(dǎo)。

　　一個例子是膽鹽水解酶（BSH）。這種微生物酶負責(zé)膽汁酸的解離，從而使微生物進行進一步的生物轉(zhuǎn)化，并使系統(tǒng)循環(huán)的膽汁酸池多樣化。

　　BSH主要在微生物的細胞質(zhì)中表達，但也觀察到了胞外形式，并且其活性已在益生菌——約氏乳桿菌的過濾上清液中得到證實。而且研究表明，BSH的喪失，使人更容易復(fù)發(fā)艱難梭菌感染，而通過糞菌移植恢復(fù)這種酶的活性，被證明有助于治療這種感染。

　　另一個例子是琥珀酸（一種細菌進行碳水化合物發(fā)酵的中間產(chǎn)物）。琥珀酸是腸道糖異生的底物，已被發(fā)現(xiàn)可以改善小鼠的血糖調(diào)控。

　　其他已知的宿主代謝調(diào)節(jié)劑，包括微生物源的維生素和SCFA。丙酸能改善胰島素敏感性、糖耐量以及脂質(zhì)代謝；丁酸可以上調(diào)抗氧化劑谷胱甘肽，并能對健康人結(jié)腸的氧化應(yīng)激產(chǎn)生有益的影響。

后生元的作用機制5：通過神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)出信號

　　微生物可以產(chǎn)生多種神經(jīng)活性物質(zhì)，這些物質(zhì)可以作用于腸道和中樞神經(jīng)系統(tǒng)，可能調(diào)節(jié)動物和人類的行為及認知功能。這些物質(zhì)包括幾種神經(jīng)遞質(zhì)（如血清素、多巴胺、乙酰膽堿和γ-氨基丁酸），以及能與大腦中表達的受體結(jié)合的各種化合物（例如吲哚和膽汁酸）。

　　微生物酶也可以代謝營養(yǎng)物質(zhì)，用于宿主神經(jīng)遞質(zhì)的合成（例如，色氨酸用于血清素的合成，酪氨酸用于多巴胺的合成），從而降低營養(yǎng)物質(zhì)的生物利用率。

　　此外，微生物代謝物也可能發(fā)揮作用，如SCFA。SCFA可以刺激腸嗜鉻細胞產(chǎn)生5-羥色胺；在人體干預(yù)研究中，SCFA能夠通過刺激厭食激素的釋放，來改善進食行為；小鼠試驗表明，腸道中產(chǎn)生的乙酸可以進入大腦，通過中樞代謝機制調(diào)節(jié)食欲。但是經(jīng)過處理的后生元中含有的SCFA是否還具有上述益處，還需要進一步研究。

　　細菌合成的維生素，如B族維生素（核黃素、葉酸和鈷胺素）也存在于益生菌產(chǎn)品中，因此后生元也可能還保留著這些維生素。維生素B對中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能有重要的有益作用。然而，這些神經(jīng)活性分子，到底有多少能保留在后生元中，目前還沒有詳盡的報道。

　　隨著學(xué)術(shù)界和產(chǎn)業(yè)界對后生元關(guān)注度的日益增加，人們將會越來越了解后生元及其發(fā)揮作用的機制。而這些關(guān)于后生元機制的研究將會進一步推動后生元的應(yīng)用，助力后生元成為更好用、更安全的益生功能解決方案。

：（腸道產(chǎn)業(yè)）《中國食品報》(2021年10月27日03版)

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