? ? ? ?今天介紹的病毒是梅森菲舍猴病毒(Mason Pfizer Monkey Virus，MPMV)

簡介

? ? ? ?梅森菲舍猴病毒(MPMV)，又名猴逆轉(zhuǎn)錄病毒(SRV)，是一種逆轉(zhuǎn)錄病毒，通常會感染亞洲獼猴并導(dǎo)致致命的免疫缺陷。該病毒在繁殖設(shè)施的圈養(yǎng)獼猴的乳腺癌中零星出現(xiàn)，該病毒預(yù)計為自然宿主，但這種病毒在野生獼猴中的流行情況仍然未知。MPMV是通過含有病毒的體液(唾液、尿液、血液等)通過咬、抓、梳理和打斗自然傳播的。 交叉污染的儀器或設(shè)備(污染物)也可以在動物之間傳播這種病毒。

? ? ? ? MPMV感染的新生恒河猴的一些臨床和病理癥狀是腹瀉、體重減輕、脾腫大、淋巴結(jié)腫大、貧血、中性粒細胞減少和腫瘤疾病(腹膜后纖維瘤病或罕見的B細胞淋巴瘤)。受感染的新生恒河猴可能會發(fā)展為伴隨機會性感染的免疫缺陷疾病。為了防止這種病毒的感染，已經(jīng)開發(fā)了兩種疫苗。 這兩種有效的疫苗是福爾馬林滅活的完整 SRV-1 疫苗和表達 MPMV 包膜糖蛋白 gp70 和 gp22 的重組疫苗。

? ? ? ? 基于MPMV的載體是在人類基因轉(zhuǎn)移中傳遞治療基因的候選者。 理由如下：

1) MPMV啟動子區(qū)域在人類細胞中保持轉(zhuǎn)錄活性

2) MPMV的組成型轉(zhuǎn)運元件(CTE)有助于促進基因的出核。

歷史

? ? ? ?梅森菲舍猴病毒(MPMV)源自 8 歲雌性恒河猴(Macaca mulatta)的乳腺腫瘤組織，由 Dr. Harish C. Chopra 和 Marcus M. Mason 于 1970 年發(fā)現(xiàn)。 最初的發(fā)現(xiàn)懷疑病毒顆粒是致癌病毒，因為它與已知的致癌RNA病毒(MMTV)相似。在發(fā)現(xiàn)后不久，MPMV被認為會誘發(fā)猴艾滋病(SAIDS)。 然而，目前的研究表明，MPMV 與猴免疫缺陷病毒(SIV)無關(guān)，后者目前被認為是人類免疫缺陷病毒(HIV)的猴對應(yīng)物。

? ? ? ? MPMV現(xiàn)在屬于SRV-3。SRV-1于1980 年代初在加利福尼亞州和新英格蘭的國家靈長類動物研究中心(NPRC)的恒河猴(M. mulatta)、黑肢獼猴(M. cyclopis)和食蟹猴(M. fascicularis)中發(fā)現(xiàn)。SRV-2在華盛頓NPRC的豬尾猴 (M. nemestrina)、食蟹猴(M. fascicularis)、日本獼猴(M. fuscata)以及恒河猴和西里伯斯黑獼猴 (M. nigra) 的地方性感染中被發(fā)現(xiàn) 俄勒岡 NPRC。SRV-3存在于威斯康星靈長類動物中心，而SRV-4和SRV-5已在加利福尼亞大學(xué)和北京靈長類動物中心得到鑒定。2010 年，日本的一個研究小組報告了兩種血清陽性食蟹猴的SRV分離株，并將它們暫定為 SRV/D-Tsukuba (SRV/D-T)。

? ? ? ? 2011年，《Fold it》的玩家?guī)椭谱g了MPMV逆轉(zhuǎn)錄病毒蛋白酶的晶體結(jié)構(gòu)。雖然這個謎題可以玩三周，但玩家在短短十天內(nèi)就制作了一個準確的酶 3D 模型，然后用它來解決分子置換的結(jié)構(gòu)。如何配置酶的結(jié)構(gòu)的問題困擾了科學(xué)家1?年。到2015年，已鑒定出7種MPMV 血清型。

分類

? ? ? ?梅森菲舍猴病毒(MPMV)是逆轉(zhuǎn)錄病毒家族的乙型逆轉(zhuǎn)錄病毒(Betaretrovirus)，根據(jù)病毒血清型，它被分類為猴逆轉(zhuǎn)錄病毒3型(SRV-3)。

? ? ?? MPMV有別于其他逆轉(zhuǎn)錄病毒，因為它在細胞質(zhì)和球形核衣殼中積累了A型(未成熟顆粒)細胞內(nèi)顆粒形態(tài)。一旦在細胞質(zhì)中完成組裝，顆粒就會被運輸?shù)郊毎ひ酝ㄟ^產(chǎn)生外源性成熟顆粒(D型)來完成成熟過程。D型粒子包含較少的致密表面尖峰并包含二十面體衣殼

病毒形態(tài)

? ? ? ?MPMV是一種包膜 RNA 逆轉(zhuǎn)錄病毒，具有二十面體衣殼(20個三角形面和12個頂點)。核酸被包裹在球形核內(nèi)。包膜病毒由來自宿主細胞的脂質(zhì)雙層和病毒特異性蛋白質(zhì)組成。 基質(zhì)蛋白與核衣殼結(jié)合，同時襯在包膜的內(nèi)表面以促進病毒基因組組裝和出芽過程。逆轉(zhuǎn)錄病毒復(fù)制過程步驟包括接觸受體、進入細胞、病毒衣殼脫殼、釋放基因組、合成新病毒蛋白和核酸、子代病毒粒子組裝、出芽和病毒釋放。

? ? ? ? 大約 60% 的病毒粒子干重由蛋白質(zhì)、35% 的脂質(zhì)和大約 3% 的碳水化合物組成。 逆轉(zhuǎn)錄酶由1771個氨基酸、gp70表面586個氨基酸、Pr95 911個氨基酸和Pr78 657個氨基酸組成。根據(jù)其結(jié)構(gòu)，MPMV對甲醛、高溫和洗滌劑敏感。?

? ? ? ?MPMV包含兩種類型的病毒顆粒。一種在細胞質(zhì)中發(fā)現(xiàn)，另一種在細胞外發(fā)現(xiàn)。胞漿內(nèi)顆粒(A型)是小的環(huán)形結(jié)構(gòu)，直徑為70nm。病毒粒子通常存在于細胞質(zhì)中的簇中，并被細胞表面的質(zhì)膜包裹。未成熟的顆粒在細胞內(nèi)出芽并且不被認為具有傳染性。完成出芽后，未成熟的顆粒經(jīng)歷成熟過程(D型)以獲得傳染性。胞外成熟顆粒的直徑約為125 nm，而核衣殼是由約8-10 nm空間隔開的中央圓柱形結(jié)構(gòu)。

? ? ? ? MPMV主要感染T細胞與B細胞，輔助T細胞(Th)、調(diào)節(jié)T細胞(Treg)、細胞毒性T細胞(Tc)、記憶T細胞(Memory T Cell)、效應(yīng)B細胞(Effector B Cell)與記憶B細胞(Memory B Cell)都是MPMV的可感染細胞。

基因結(jié)構(gòu)

? ? ? ?MPMV基因組由線性、正義、單鏈RNA的二聚體組成。整合的原病毒的完全測序基因組由 8557 個核苷酸的長度、兩個349 bp的LTR 組成，基因組轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生了7943個核苷酸的 RNA 基因組。每個單體在 3' 端有一個200個核苷酸的poly(A)尾，在 5' 端有一個甲基化的核苷酸帽結(jié)構(gòu)，與病毒RNA共價連接。

? ? ? ?MPMV基因組的5' UTR包含特定RNA包裝所需的包裝信號。

? ? ?? MPMV基因組包含四個基因：5'-Gag-Pro-Pol-Env-3'。Gag編碼組特異性抗原(核衣殼蛋白)、Pro為蛋白酶、Pol為逆轉(zhuǎn)錄酶和整合酶、Env 編碼病毒粒子蛋白的包膜糖蛋白。與所有逆轉(zhuǎn)錄病毒一樣，MPMV可以通過逆轉(zhuǎn)錄酶(乙型逆轉(zhuǎn)錄病毒的逆轉(zhuǎn)錄酶依賴Mg2+)，將正義RNA合成為前病毒DNA。Gag蛋白在病毒生命周期中具有多種功能，包括組裝、成熟和早期復(fù)制。

? ? ? ? 與其他逆轉(zhuǎn)錄病毒不同，MPMV具有三種與Gag相關(guān)的多蛋白前體：Pr78(Gag)、Pr95(Gag-Pro)和Pr180(Gag-Pro-Pol/Gag-Pol)。Pr78的組裝形成一個未成熟的衣殼，在病毒生命周期的早期階段起著至關(guān)重要的作用。病毒蛋白酶負責(zé)為出芽過程準備結(jié)構(gòu)蛋白和病毒酶。在所有逆轉(zhuǎn)錄病毒系統(tǒng)中，通常發(fā)現(xiàn)一個保守的氨基酸序列Pol和一個 Gag-Pol(Pr180)前體。病毒包膜糖蛋白前體負責(zé)病毒在出芽過程中的分泌和跨膜錨定序列。?

? ? ? ?MPMV ENV序列中的免疫抑制片段與網(wǎng)狀內(nèi)皮增生相關(guān)病毒(Reticuloendotheliosis virus/REV)約60%相似(高度保守)，表明MPMV誘導(dǎo)的疾病具有相似的機制。MPMV ENV蛋白與禽C型逆轉(zhuǎn)錄病毒的ENV蛋白高度同源。

組成型轉(zhuǎn)運元件(CTE)

? ? ? ?MPMV的組成型轉(zhuǎn)運元件(CTE)有助于促進病毒RNA的出核。與HTLV的REX/RxRE、HIV的REV/RRE不同，MPMV的CTE可以不依賴病毒自身的蛋白質(zhì)完成出核，這可以極大的簡化逆轉(zhuǎn)錄病毒載體的設(shè)計并提高安全性。

生命周期

? ? ? ? 在MPMV表面發(fā)現(xiàn)的糖蛋白與宿主細胞表面的特定受體相互作用。 附著后，病毒包膜的融合將核衣殼釋放到宿主的細胞膜中。 一旦進入細胞質(zhì)，正義RNA就會作為逆轉(zhuǎn)錄酶的模板，從病毒RNA中產(chǎn)生cDNA。然后病毒cDNA 被病毒整合酶整合到宿主細胞基因組中，在那里它成為細胞生命的永久遺傳元件。 整合的原病毒可能保持失活或被宿主RNA聚合酶 II 轉(zhuǎn)錄成mRNA，mRNA被翻譯以產(chǎn)生調(diào)節(jié)蛋白和病毒結(jié)構(gòu)。 一旦合成了新的病毒基因組和蛋白質(zhì)，就會組裝子代病毒粒子。 衣殼形成為胞質(zhì)內(nèi)顆粒(A型)。 病毒編碼的基質(zhì)蛋白插入并重組宿主細胞膜。 隨著A型顆粒在細胞質(zhì)中組裝并被運輸?shù)郊毎ぃ《窘?jīng)歷成熟。然后將病毒編碼的多蛋白前體加工成結(jié)構(gòu)蛋白和病毒酶，形成D型顆粒，準備出芽釋放游離病毒粒子。

? ? ? ? 此外，逆轉(zhuǎn)錄病毒 Gag 多聚蛋白在 A 型顆粒向宿主細胞質(zhì)膜區(qū)域的運輸和組裝中發(fā)揮作用，在那里組裝和出芽通過基質(zhì)蛋白到達細胞表面。在病毒出芽期間或之后不久，病毒蛋白酶裂解 Gag 蛋白以產(chǎn)生成熟的病毒粒子相關(guān)蛋白，包括基質(zhì)蛋白、衣殼、核衣殼和其他產(chǎn)物。 該過程導(dǎo)致病毒核心凝聚，對病毒感染性至關(guān)重要。 這些成熟的 Gag 裂解產(chǎn)物然后重復(fù)感染新細胞的過程，并在病毒生命周期的早期階段發(fā)揮作用

生態(tài)學(xué)特征

? ? ? ? 獼猴是外源性和內(nèi)源性猴乙型逆轉(zhuǎn)錄病毒的天然宿主。乙型逆轉(zhuǎn)錄病毒感染各種哺乳動物宿主，包括舊世界和新世界非人類靈長類動物(猿除外)、松鼠猴、葉猴、綿羊(綿羊肺腺瘤病毒/雅各齊科特綿羊逆轉(zhuǎn)錄病毒/Jaagsiekte sheep retrovirus)和山羊(地方性鼻腫瘤病毒)。乙型逆轉(zhuǎn)錄病毒序列也可以從人類(HML-1~10)、負鼠和小鼠中分離出來。

? ? ? ? 下期介紹的是丙型逆轉(zhuǎn)錄病毒：鼠白血病病毒(MLV)與異嗜性鼠白血病病毒相關(guān)病毒(XMRV)