本身專業(yè)為ADC藥物的研發(fā)，也有幸能夠看到ADC在時隔多年迎來黃金發(fā)展期。免疫治療時代成就了新的藥王時代的到來，而下一個具有革命性的產(chǎn)品，ADC已經(jīng)多次刷新BD紀錄。本身不炒股，但一直聚焦Biotec行業(yè)的前沿進展，此文也不會涉及有關(guān)科倫博泰停牌原因的分析 ，只聚焦產(chǎn)品線。

——ADC丨默沙東合作第一三共——

2023年10月19日，ADC研發(fā)巨擘第一三共與默沙東，已簽訂就第一三共的三種 DXd 抗體藥物偶聯(lián)物?(ADC)?候選藥物的全球開發(fā)和商業(yè)化協(xié)議：patritumab deruxtecan (

HER3-DXd

，HER3靶向ADC)、ifinatamab deruxtecan (

I-DXd

；DS-7300，B7-H3靶向ADC)?和 raludotatug deruxtecan (

R-DXd

；DS-6000，CDH6靶向ADC)。引起外界關(guān)注的是總合作金額高達220億美元。但其實，隨著近幾年，各種BD金額的虛高令人咂舌，所以，本人比較關(guān)注的是合作的首付款。

默沙東公司將向第一三共支付 40 億美元的預(yù)付款

以及未來 24 個月內(nèi) 15 億美元的持續(xù)付款，并可能根據(jù)未來銷售里程碑的實現(xiàn)情況額外支付最多 165 億美元，總共可能考慮至 220 億美元。 2022年，科倫藥業(yè)先后授予

默沙東

兩款實體瘤ADC藥物（靶向

TROP2

的SKB264和靶向

Claudin18.2

的SKB315）在全球范圍內(nèi)進行研發(fā)、生產(chǎn)與商業(yè)化權(quán)益。兩款藥物首付款合計8200萬美元，里程碑付款合計22.64億美元。

而我們結(jié)合兩個新聞來看，產(chǎn)品是有差異化的。目前，第一三共DXd ADC產(chǎn)品組合主要有五款處于臨床開發(fā)階段的ADC藥物，涵蓋多種癌癥類型。

優(yōu)赫得?（HER2 靶向 ADC）

和

datopotamab deruxtecan（Dato-DXd，TROP2靶向ADC）

目前正由

第一三共與阿斯利康

共同開發(fā)并在全球范圍內(nèi)商業(yè)化。另外的三款正是上述提到的與默沙東合作的三款A(yù)DC產(chǎn)品。那我們用現(xiàn)有已經(jīng)公布的ADC數(shù)據(jù)來看潛力及差異點。

——TROP2 ADC——

9?月 22 日，本人一直在追蹤的第一三共研發(fā)的TROP2 ADC （DS-1062）迎來新的利好消息，針對既往接受過內(nèi)分泌治療和至少一種全身治療的不可切除或轉(zhuǎn)移性 HR 陽性、HER2 低表達或陰性（IHC 0、IHC 1+ 或 IHC 2+/ISH-）乳腺癌的 III 期臨床試驗 TROPION-Breast01 研究達到 PFS 主要終點。

Trop2靶點

出了Her2 ADC已經(jīng)有多款產(chǎn)品獲批上市以后，Trop2 ADC也已經(jīng)上市銷售，有喜有憂。憂的是正在攜DS-8201春風(fēng)高歌猛進的阿斯利康。

DS-1062結(jié)構(gòu)示意圖 7月3日，阿斯利康公布了TROP2 ADC藥物DS-1062，治療晚期非小細胞肺癌的三期臨床中期分析數(shù)據(jù)：該藥物只達到了一個臨床終點，并且可能存在安全性問題。即只達到了PFS主要終點，OS數(shù)據(jù)不成熟，并沒有達到統(tǒng)計學(xué)顯著改善，且觀察到5級死亡事件。無疑為DS-1062的未來研發(fā)之路蒙上陰影。

受此影響，當(dāng)日，阿斯利康股價跌幅8%，市值一夜之間蒸發(fā)195億美元；第一三共受到的打擊更大，股價跌幅15%，這是其2008年以來最大的單日跌幅。

這無疑帶來對Trop2 ADC產(chǎn)品的懷疑，我堅定認為，這個靶點是值得探索的。從已上市的

Trop2 ADC Trodelvy（戈沙妥珠單抗）

銷售業(yè)績來看，前景還是廣闊的。

Trodelvy示意圖（數(shù)據(jù)來源：https://www.trodelvy.com/）

2023年2月2日，吉利德公布2022年業(yè)績，全年總收入269.82億美元，與去年收入基本持平（270.08億美元）。研發(fā)投入59.12億美元，同比增長9.4%。腫瘤學(xué)業(yè)務(wù)方面，得益于

Trop2 ADC Trodelvy（戈沙妥珠單抗）

和兩款細胞療法的良好增勢，吉利德在這一領(lǐng)域首次突破20億美元大關(guān)，實現(xiàn)22億美元收入，同比增長71%。2020年，Trodelvy銷售收入6.8億美元，同比增長78.9%，主要是由于已獲得美國、歐盟、澳大利亞等多地監(jiān)管機構(gòu)的批準，

三陰乳腺癌和尿路上皮癌患者

用藥比例持續(xù)增加；值得一提的是，

2022年6月，中國藥監(jiān)局批準了Trodelvy用于治療三陰乳腺癌的上市申請

，這也將進一步推動Trodelvy的銷售增長。

DS-1062不達預(yù)期首先我認為是適應(yīng)癥沒有選好，單藥做nsclc三線的全人群是太激進了（可能DS-8201的大獲成功讓他們有點飄了）。

從SKB264的臨床數(shù)據(jù)看，單藥對EGFR野生型的病人很一般，比較突出的是EGFR突變型的人群（后者的ORR是前者的2倍多，DS-1062的I期更顯示后者的ORR是前者的3倍）

，所以科倫第一個III期選擇的適應(yīng)癥是單藥治療

EGFR突變型

的人群。而DS-1062做全人群，是有點太激進了，成了當(dāng)然好，但也大幅降低了成功的概率。所以我認為如果DS-1062這個臨床失敗了，可能主要不是靶點的問題，而是自身策略的問題。另外DS-1062致死的副作用沒有說是什么，但一般猜測的還是間質(zhì)性肺炎。導(dǎo)致此副作用的原因目前更多的認為是毒素的問題，而SKB264采用的是IMMU-132類似的毒素，SKB264前期臨床以及IMMU-132都沒有發(fā)生過該副作用。所以DS-1062如果失敗了，并不能類推到SKB264的失敗，在上述的兩個關(guān)鍵點上，SKB264采用了與DS-1062有差異性的策略及方案，很可能可以規(guī)避掉相關(guān)的風(fēng)險而實現(xiàn)逆襲。

上述提到的

IMMU-132是吉列德公司從Immunomedics公司引進的Trop2 ADC。

——TROP2 ADC——

TROP2促進腫瘤浸潤和轉(zhuǎn)移（圖片來源：Cusabio）

近年來，Trop2（人滋養(yǎng)細胞表面糖蛋白抗原2）的研究熱度持續(xù)增加。是重要的腫瘤發(fā)展因子，其

高表達于多種腫瘤，如乳腺癌、胃癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、結(jié)腸癌、胰腺癌等

，可促進腫瘤細胞增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移擴散等過程，其高表達與腫瘤患者生存期縮短及不良預(yù)后密切相關(guān)，因此以Trop2為靶點的抗腫瘤藥物研究具有重要意義。

——DS-1062——

DS-1062結(jié)構(gòu)示意圖

進展最快的Trop2 ADC藥物是DS-1062，DS-1062(Datopotamab deruxtecan;?Dato-DXd)是第一三共腫瘤領(lǐng)域管線中的三款核心 DXd 抗體偶聯(lián)藥物(ADC)之一。

Dato-DXd?采用第一三共專有的?DXd ADC?技術(shù)設(shè)計，由人源化抗?TROP2 IgG13?單克隆抗體、拓撲異構(gòu)酶?I?抑制劑(喜樹堿類衍生物，DX-8951衍生物，DXd)和可裂解的四肽連接子組成，藥物抗體比(DAR)為 4。DXd為一種創(chuàng)新DNA拓撲異構(gòu)酶Ⅰ抑制劑，活性為伊立替康（SN-38）的十倍，可干擾DNA復(fù)制、重組和基因表達。

目前DS-1062對比多西他賽治療經(jīng)治的晚期/轉(zhuǎn)移性NSCLC的Ⅲ期臨床已經(jīng)在患者招募中。在2020年世界肺癌大會上（WCLC），阿斯利康/第一三共披露了DS-1062治療晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者的Ⅰ期臨床研究

TROPION-PanTumor01

的初步臨床結(jié)果。

安全性是最為限制DS-1062的應(yīng)用

。在TROPION-PanTumor01臨床試驗中，有

14例患者（8%）出現(xiàn)了ILD，其中大多數(shù)ILD病例（12/14）來自8mg/kg隊列，包括3例死亡（5級）。其中4mg/kg劑量組出現(xiàn)1例3級ILD，6mg/kg劑量組出現(xiàn)1例2級ILD。

這也給我們敲響了ADC藥物毒性問題如何解決？也是當(dāng)下研究的熱點和難點。

延伸閱讀：

TROPION-Lung01

?是一項全球性、多中心、隨機、開放標簽?III?期試驗，旨在評估?DS-1062(6.0 mg/kg)比對多西他賽(75 mg/m2)在攜帶或不攜帶驅(qū)動基因改變的

既往治療過

的晚期或轉(zhuǎn)移性 NSCLC 患者中的療效和安全性。約 590?例患者將按 1:1 的比例隨機分為兩組，以接受 Dato-DXd 或多西他賽治療。主要試驗終點為無進展生存期和總生存期。次要終點包括總體緩解率、緩解持續(xù)時間、至緩解時間、疾病控制率和患者報告結(jié)局。安全性終點包括治療中出現(xiàn)的不良事件和其他安全性參數(shù)。試驗還將對藥代動力學(xué)和免疫原性終點進行評價。

DS-1602目前肺癌的進度整理如下： 2023年7月3日，阿斯利康公布了TROP2 ADC藥物DS-1062，治療晚期非小細胞肺癌的三期臨床中期分析數(shù)據(jù)：該藥物只達到了一個臨床終點，并且可能存在安全性問題。即只達到了PFS主要終點，OS數(shù)據(jù)不成熟，并沒有達到統(tǒng)計學(xué)顯著改善，且

觀察到5級死亡事件

。無疑為DS-1062的未來研發(fā)之路蒙上陰影。

受此影響，當(dāng)日，阿斯利康股價跌幅8%，市值一夜之間蒸發(fā)195億美元；第一三共受到的打擊更大，股價跌幅15%，這是其2008年以來最大的單日跌幅。

那所說的5級死亡事件，大概率就是間質(zhì)性肺炎了。那我們來看下科倫博泰的Trop2 ADC SKB264，首先得看其安全性如何。

——SKB264——

SKB264是由科倫博泰研發(fā)的一款靶向TROP2的抗體藥物偶聯(lián)物（ADC），已先后獲得CDE三項突破性療法認定（BTD）。分別為： 局部晚期或轉(zhuǎn)移性三陰乳腺癌（TNBC）

EGFR-TKI 治療失敗的局部晚期或轉(zhuǎn)移性EGFR 突變

非小細胞肺癌（EGFRm NSCLC）

既往接受過至少二線系統(tǒng)化療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性激素受體陽性（HR+）和人表皮生長因子受體2陰性（HER2-）的乳腺癌

首先看下TNBC數(shù)據(jù)：

2022年12月6日，科倫博泰在第45屆圣安東尼奧乳腺癌研討會(SABCS)上以壁報形式公布了

TROP2-ADC SKB264（MK-2870）用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性三陰乳腺癌（TNBC）患者II期拓展研究的最新療效和安全性數(shù)據(jù)

。簡單整理如下：

試驗方法：

入組59例經(jīng)治的局部晚期或轉(zhuǎn)移性三陰乳腺癌患者接受SKB264單藥治療，每兩周給藥一次；

數(shù)據(jù)隨訪：

截至2022年10月10日，中位隨訪時間12.8個月；

療效數(shù)據(jù)：

在55例可進行療效評估的患者（4mg/kg組21例，5mg/kg組34例）中，確認的ORR為40%，DCR為80%；TROP2高表達患者確認的ORR為55.2% ，TROP2高表達5mg/kg劑量組確認的ORR高達62.5%；mDoR為11.5個月，mPFS為5.7個月，mOS為14.6個月，12個月OS率為66.4%；

安全性數(shù)據(jù)：

57.6%的患者報告了≥3級的治療相關(guān)不良事件（TRAEs）。最常見的≥3級TRAEs（≥10%）是中性粒細胞計數(shù)降低、白細胞計數(shù)降低、貧血和血小板計數(shù)降低。TRAEs導(dǎo)致10.2%的患者劑量降低。沒有發(fā)生因TRAE導(dǎo)致的死亡，

沒有觀察到間質(zhì)性肺?。↖LD）發(fā)生。

?主要研究數(shù)據(jù)結(jié)果

TNBC領(lǐng)域，安全性數(shù)據(jù)良好。

EGFRm NSCLC 研究進度：

SKB264-Ⅲ-09研究是一項比較SKB264單藥對比培美曲塞聯(lián)合鉑類治療EGFR-TKI治療失敗的EGFR 突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC的有效性和安全性的隨機、開放性、多中心Ⅲ期臨床研究。計劃入組356例患者，主要研究終點為IRC評估的無進展生存期(PFS）。全國牽頭研究中心為中山大學(xué)腫瘤防治中心。臨床登記號為：CTR20231535。NCT05870319

——2023年ASCO研究數(shù)據(jù)報道——

SKB264用于經(jīng)治局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者的Ⅱ期拓展研究數(shù)據(jù)被2023 ASCO年會以壁報形式收錄，首次釋放了EGFR突變和驅(qū)動基因陰性人群的研究數(shù)據(jù)。

研究設(shè)計：

這是一項針對復(fù)發(fā)或難治性局部晚期/轉(zhuǎn)移性NSCLC和其他腫瘤類型患者的1/2期、多中心、劑量遞增/擴展研究（NCT04152499）

所有NSCLC患者均接受?SKB264?5 mg/kg IV Q2W

研究者每8周進行一次基于RECIST 1.1的腫瘤評估

入組了43例患者，EGFR突變型和EGFR野生型NSCLC患者各占50%左右（22例 vs 21例），其中76.7%（33/43）的患者既往接受過針對轉(zhuǎn)移性疾病的2種及以上方案治療。

研究結(jié)果：

截至2023年2月9日，共有43名患者（63%為男性，88%為ECOG PS 1，中位年齡58歲[44-74]）入選。中位隨訪時間為11.5個月（mo；95%CI，10.4-12.2）。中位治療持續(xù)時間為5.7個月（范圍，0.5-14.1）。

在39名可評估療效的患者中，ORR為44%（17/39，15名確診，2名待定），中位DoR為9.3個月（范圍，1.3+至11.2+），6個月DoR率為77%。

至緩解時間和緩解持續(xù)時間

靶病灶較基線變化百分比（%）

進一步亞組分析：

mEGFR患者的ORR為60%

，DCR為100%，mDoR為9.3個月，mPFS為11.1個月，12月OS率為80.7%。

EGFR野生型

患者（之前接受了包括抗PD-1/L1在內(nèi)的中位2種治療）的

ORR為26.3%

，DCR為89.5%（17/19），mDoR為9.6個月，12月OS率為60.6%。

安全性數(shù)據(jù)

67.4%（29/43）的患者有3級治療相關(guān)不良事件（TRAE）。最常見的3級TRAE（發(fā)生在5%的患者中）是中性粒細胞計數(shù)減少（32.6%）、貧血（30.2%）、白細胞計數(shù)（WBC）減少（23.3%）、口腔炎（9.3%）、皮疹（7.0%）和淋巴細胞計數(shù)減少（7.0%。大多數(shù)血液學(xué)毒性發(fā)生在治療的前兩個月內(nèi)，并在不輸血的情況下用粒細胞集落刺激因子或紅細胞生成素治療后消退。23.3%（10/43）的受試者因TRAE而出現(xiàn)劑量減少。

未報告神經(jīng)病變或與藥物相關(guān)的ILD/肺炎。沒有TRAE導(dǎo)致治療中斷或死亡。

研究結(jié)論：

在復(fù)發(fā)或難治性局部晚期/轉(zhuǎn)移性NSCLC患者中，5 mg/kg Q2W的SKB264表現(xiàn)出令人鼓舞的抗腫瘤活性和可控的安全性。TRAE主要為血液學(xué)毒性。

（DOI: 10.1200/JCO.2023.41.16_suppl.9114IF: 45.3?Q1??Journal of Clinical Oncology?41, no.?16_suppl (June 01, 2023) 9114-9114.）

——HER3 ADC——

2023年10月12日 - 蘇州宜聯(lián)生物醫(yī)藥有限公司（“宜聯(lián)生物”），一家臨床階段生物制藥公司，今日宣布已與新一代免疫治療公司BioNTech SE（Nasdaq: BNTX, "BioNTech"）達成戰(zhàn)略合作和全球許可協(xié)議，BioNTech正在開創(chuàng)針對癌癥和其他重癥疾病的新療法。雙方將合作開發(fā)靶向人表皮生長因子受體3（HER3）的下一代抗體偶聯(lián)藥物候選產(chǎn)品（“ADC”）。 根據(jù)協(xié)議條款，宜聯(lián)生物將授予BioNTech其所擁有的一款A(yù)DC產(chǎn)品在全球范圍內(nèi)（不包括中國內(nèi)地、香港和澳門）開發(fā)、制造和商業(yè)化的獨家權(quán)利。BioNTech將向宜聯(lián)生物支付7000萬美元首付款，以及額外開發(fā)、監(jiān)管和商業(yè)化里程碑付款，潛在總金額超過10億美元。該協(xié)議的完成將受制于常規(guī)交易達成條件，包括根據(jù)哈特-斯科特-羅丁諾（“HSR”）反壟斷改進法案的批準。 第一三共（TSE：4568）在由國際肺癌研究學(xué)會（IASLC）于2023年9月9日至9月12日舉行的2023年世界肺癌大會（#WCLC23）上展示其DXd-ADC產(chǎn)品組合在治療非小細胞肺癌（NSCLC）和小細胞肺癌（SCLC）方面的最新臨床研究。其中包括

評價patritumab deruxtecan（HER3-DXd）治療EGFR突變非小細胞肺癌患者的關(guān)鍵性II期研究HERTHENA-Lung01的主要結(jié)果

。也是本人一直關(guān)注的一個有可能進一步改寫ADC歷史的重磅產(chǎn)品的重磅研究。 早在2022年8月31日，中國藥物臨床試驗登記與信息公示平臺最新公示，第一三共（Daiichi Sankyo）已啟動一項名為HERTHENA–Lung02的國際多中心（含中國）3期臨床試驗，以評估U3-1402相比含鉑化療在攜帶EGFR激活突變的轉(zhuǎn)移性或局部晚期非鱗狀非小細胞肺癌（NSCLC）受試者中的有效性。公開資料顯示，U3-1402是一款HER3靶向 ADC。

截圖來源：中國藥物臨床試驗登記與信息公示平臺

2022年8月11日，?美國FDA正式批準ENHERTU ??(研發(fā)代碼：DS8201 用于治療不可切除或轉(zhuǎn)移性HER2陽性，之前接受過全身治療的非小細胞肺癌 (NSCLC) 的成年患者。這是DS8201獲批的第4個適應(yīng)癥，也是非小細胞肺癌患者迎來的首款HER2靶向藥，具有里程碑式的意義。

T-DXd結(jié)構(gòu)示意圖

?ADC征戰(zhàn)肺癌

足見第一三共在ADC領(lǐng)域下一個布局的重點癌種是肺癌領(lǐng)域，那ADC在肺癌領(lǐng)域的進展如何呢？ ADC（抗體偶聯(lián)藥物）的快速發(fā)展，在肺癌領(lǐng)域也顯示出良好的療效，主要涉及的靶點包括Her2、Her3、Trop-2等。DS8201此次加速獲批上市，是基于代號為DESTINY-Lung02 2 期試驗的卓越數(shù)據(jù)。在包含52名患者的主要療效分析隊列中，Enhertu達到58%的確認客觀緩解率（ORR，95%CI：43，71），中位緩解持續(xù)時間為8.7個月（DOR，95%CI:7.1，不可評估）。DS8201Her2陽性 NSCLC適應(yīng)癥的批準，驗證了Her2 ADC的效果。

肺癌領(lǐng)域正在進行的ADC藥物

對于目前正在進行的ADC研發(fā)產(chǎn)品來說，無疑是壓力也是動力。 肺癌雖然全球發(fā)病率較高，但HER2陽性患者數(shù)量較少。根據(jù)統(tǒng)計，約3%的NSCLC患者存在HER2突變，其中，90%的HER2突變?yōu)橥怙@子20突變，如下圖所示。

Her2結(jié)構(gòu)示意圖

?

盡管靶向治療和基于免疫治療的策略已成為晚期肺癌患者的一線標準治療，但在大多數(shù)情況下，獲得性耐藥性和疾病進展仍然不可避免。在這種情況下，化療是一種常見的挽救選擇，毒性和治療效果都差強人意。ADC的出現(xiàn)提供了一個有吸引力的替代方案。ADC將單克隆抗體的特異性與化療的細胞毒性效應(yīng)結(jié)合起來，以促進細胞毒性有效載荷直接靶向輸送至癌細胞。

Her2在既往的藥物研發(fā)過程中是常用的腫瘤靶向受體，而Her3卻鮮有藥物突破，差異性何在呢？

HER2與HER3的天壤之別？

隨著腫瘤藥物研發(fā)領(lǐng)域競爭的日益白熱化，基于已成藥靶點的各種藥物形式的探索，是相對風(fēng)險性較低的研發(fā)選擇。但已經(jīng)商業(yè)化運作成功的可成藥靶點，原本競爭就非常激烈，腫瘤免疫治療領(lǐng)域的明星靶點PD-1，就是典型的例子。 所以，為了盡可能避免可預(yù)見的紅海市場競爭，

選擇明星靶點同類，且功能近似的靶點，應(yīng)該是不少藥企的不二選擇

。正如當(dāng)下各大藥企在LAG3、OX40等免疫檢查點的探索，可惜的是，鮮有成功者。此時，不妨將注意力放到靶向藥物領(lǐng)域成熟靶點的再開發(fā)。 HER2（人表皮生長因子受體2，又名ERBB2）在靶向藥物領(lǐng)域的知名度，不輸于腫瘤免疫治療領(lǐng)域的PD-1，抗HER2單克隆抗體曲妥珠單抗的威名，也不輸于當(dāng)下火熱的一眾抗PD-1單抗，且基于HER2靶點的ADC藥物研發(fā)，也是當(dāng)下競爭異常激烈的方向。 圖1 HER2/?HER3異源二聚體激活相關(guān)下游信號通路

[1]

值得一提的是，HER2作為腫瘤治療的成熟靶點，迄今為止，人體內(nèi)尚未發(fā)現(xiàn)能與HER2直接結(jié)合的配體，

HER2必須與家族其他成員（如HER3）組成同源或異源二聚體

，HER2二聚化后構(gòu)象發(fā)生改變，激活胞內(nèi)的酪氨酸激酶活性，

繼而再激活下游通路節(jié)點（MAPK信號通路和PI3K/AKT信號通路）

，從而發(fā)揮相應(yīng)的生理作用。 另外，HER3在正常成人的胃腸道、生殖系統(tǒng)、皮膚、神經(jīng)系統(tǒng)、泌尿道和內(nèi)分泌系統(tǒng)中均有表達而HER3蛋白的過度表達與許多癌癥相關(guān)，包括前列腺癌、膀胱癌和乳腺癌等?

[2]

。 基于此，

不少研發(fā)機構(gòu)也將注意力由競爭激烈的HER2轉(zhuǎn)移到HER3上

，期冀這個與HER2同家族的靶點，也能作為腫瘤治療的新靶點。

HER3與NRG1的天作之合

圖2靶向HER3的抗腫瘤設(shè)計理論?

[3]

靶向HER3的腫瘤藥物研發(fā)，之所以進展緩慢。主要是由于HER3

本身結(jié)合力較低

，不具有如HER2等其他家族成員的內(nèi)在激酶活性，

且沒有合適的反映HER3激活與否的Biomarker

，進而給藥物研發(fā)帶來非常大的困擾。 但正如BRCA之于PARPi的點石成金，HER3也一直在等待它的白馬王子的出現(xiàn)。目前來看，HER3這個灰姑娘的白馬王子，就是當(dāng)下腫瘤治療領(lǐng)域的另一個明星靶點—NRG 1?（配體神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白1，又稱HRG 1）。 NRG1是表皮生長因子（EGF）配體家族的一員，在體內(nèi)，NRG1可與 HER3 結(jié)合，進而使得HER3發(fā)生構(gòu)象的改變，從而實現(xiàn)二聚化、磷酸化和信號通路的激活。由此而見，HER2、HER3、NRG三者，在體內(nèi)，是PI3K/AKT、MAPK等信號通路上游重要的信號源。基于HER3在其中的橋接作用，通過靶向HER3，繼而阻斷HER3/HER2異質(zhì)二聚體的構(gòu)成或者阻斷NRG與HER3的結(jié)合，理論上將為癌癥的治療帶來新的突破。 特別是NRG1可以作為HER3靶點藥物的激活Biomarker，且NRG1基因融合發(fā)生在0.2%的實體瘤中，包括肺癌、乳腺癌、卵巢癌等，在某些亞型中發(fā)生率高，如肺部浸潤性黏液性腺癌（7%-31%）、胰腺導(dǎo)管腺癌（6%）。

圖3 NRG1融合實體瘤?

[4]

另外，由于致癌互斥機理，當(dāng)在腫瘤中發(fā)現(xiàn)NRG1融合蛋白時，通常不會存在其他已知的致癌驅(qū)動基因變異，例如EGFR，KRAS，ALK，ROS1和RET變異等?；谝陨戏N種優(yōu)勢， NRG1本身就是完美的腫瘤治療的有效靶標。再加上目前臨床常用的化療，免疫治療，對于攜帶有NRG1融合的患者，治療反應(yīng)不佳。HER3相關(guān)藥物的研發(fā)，對于NRG1融合腫瘤患者，是值得期待的。

— 未來展望?—

目前，已經(jīng)有不少企業(yè)在布局HER3靶點的腫瘤藥物的研發(fā)，基于HER3自身結(jié)合力較低的特點，藥物類型多為單克隆抗體和雙特異性抗體。也包括時下較火的ADC、蛋白水解靶向嵌合體（PROTAC）技術(shù)的探索。 圖4 來自clinicaltrials.gov及各公司官網(wǎng)

?

抗體領(lǐng)域最具代表性的是

ElevationOncology 開發(fā)的HER3單抗—Seribantumab

，臨床前數(shù)據(jù)優(yōu)異，目前正在開展針對實體瘤的2期籃式臨床試驗（CRESTONE, NCT04383210）；

Merus開發(fā)的HER2/HER3雙抗

—Zenocutuzumab，進展也非常迅速，既能阻斷 HER3 與 HER2 的二聚化，又能阻斷 NRG1 與HER3 的結(jié)合，從而激發(fā)更強的ADCC殺傷腫瘤細胞的效應(yīng)，在已公布的1/2期臨床（ NCT02912949 ）部分數(shù)據(jù)，結(jié)果令人振奮。期待在更大樣本量上的效果。 國內(nèi)也有多家企業(yè)布局，

艾力斯的EGFR和ErbB2抑制劑

—甲苯磺酸艾力替尼（NCT04671303）處于領(lǐng)先水平。 讓我們期待，既有單抗、雙抗，又有ADC、PROTAC等時下火熱技術(shù)加持的HER3靶點，能夠早日迎來第一款腫瘤產(chǎn)品的上市。 ?

參考文獻：

[1]?Mishra, Rosalin,?et al. "HER3signaling and targeted therapy in cancer." Oncology reviews 12.1 (2018). [2]Mujoo, Kalpana, et al. "Regulationof ERBB3/HER3 signaling in cancer." Oncotarget 5.21 (2014): 10222. [3] Geuijen et al. Cancer Cell. 2018;33(5):922-36.? [4] Detection of NRG1 Gene Fusions in Solid Tumors.DOI:10.1158/1078-0432.