前言

隨著上市許可持有人制度的在中國(guó)的落地實(shí)施和CMO企業(yè)的快速發(fā)展，越來(lái)越多的產(chǎn)品通過(guò)持有人轉(zhuǎn)讓和場(chǎng)地轉(zhuǎn)移的方式進(jìn)行技術(shù)轉(zhuǎn)讓。下面，我結(jié)合自己的工作經(jīng)驗(yàn)談?wù)勎覍?duì)國(guó)內(nèi)持有人變更相關(guān)法規(guī)的理解，同時(shí)在持有人變更流程中列舉了幾種國(guó)內(nèi)持有人變更的情形供大家參考。

一、法規(guī)理解

在2021年1月12日國(guó)家局藥監(jiān)局發(fā)布的《藥品上市后變更管理辦法（試行）》的公告（2021年第8號(hào)）中，第七條，第八條明確規(guī)定了國(guó)內(nèi)持有人主體變更的程序和需要開(kāi)展的工作：
第七條 申請(qǐng)變更藥品持有人的，藥品的生產(chǎn)場(chǎng)地、處方、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等應(yīng)當(dāng)與原藥品一致；發(fā)生變更的，可在持有人變更獲得批準(zhǔn)后，由變更后的持有人進(jìn)行充分研究、評(píng)估和必要的驗(yàn)證，并按規(guī)定經(jīng)批準(zhǔn)、備案后實(shí)施或報(bào)告。

解讀：持有人變更時(shí)，藥品的生產(chǎn)場(chǎng)地不能變，產(chǎn)品的狀態(tài)應(yīng)該是新持有人、老場(chǎng)地，形式上是新持有人委托原生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)。持有人變更屬于不需技術(shù)審評(píng)的審批事項(xiàng)，申報(bào)時(shí)申請(qǐng)人應(yīng)提供藥品的生產(chǎn)場(chǎng)地、處方、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等不發(fā)生變更的承諾。藥品生產(chǎn)場(chǎng)地、處方、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等信息的變更申報(bào)需要在持有人變更完成之后。

第八條 申請(qǐng)變更境內(nèi)生產(chǎn)藥品的持有人，受讓方應(yīng)當(dāng)在取得相應(yīng)生產(chǎn)范圍的藥品生產(chǎn)許可證后，向國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（以下簡(jiǎn)稱藥審中心）提出補(bǔ)充申請(qǐng)。其中，申請(qǐng)變更麻醉藥品和精神藥品的持有人，受讓方還應(yīng)當(dāng)符合國(guó)家藥品監(jiān)督管理局確定的麻醉藥品和精神藥品定點(diǎn)生產(chǎn)企業(yè)的數(shù)量和布局要求。藥審中心應(yīng)當(dāng)在規(guī)定時(shí)限內(nèi)作出是否同意變更的決定，同意變更的，核發(fā)藥品補(bǔ)充申請(qǐng)通知書，藥品批準(zhǔn)文號(hào)和證書有效期不變，并抄送轉(zhuǎn)讓方、受讓方和生產(chǎn)企業(yè)所在地省級(jí)藥品監(jiān)管部門。變更后的持有人應(yīng)當(dāng)具備符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范要求的生產(chǎn)質(zhì)量管理體系，承擔(dān)藥品全生命周期管理義務(wù)，完成該藥品的持續(xù)研究工作，確保藥品生產(chǎn)上市后符合現(xiàn)行技術(shù)要求，并在首次年度報(bào)告中重點(diǎn)說(shuō)明轉(zhuǎn)讓的藥品情況。轉(zhuǎn)讓的藥品在通過(guò)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范符合性檢查后，符合產(chǎn)品放行要求的，可以上市銷售。

解讀：持有人變更申報(bào)前，受讓方需要先進(jìn)行生產(chǎn)許可證的申請(qǐng)或變更，除了生產(chǎn)許可證正本生產(chǎn)范圍項(xiàng)下包含轉(zhuǎn)讓產(chǎn)品的劑型外，還應(yīng)在《藥品生產(chǎn)許可證》副本中載明委托雙方的企業(yè)名稱、品種名稱、批準(zhǔn)文號(hào)、有效期等有關(guān)變更情況。根據(jù)第七條的規(guī)定，委托原藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)，即辦理B證。持有人變更的申報(bào)需按照補(bǔ)充申請(qǐng)申報(bào)，提交資料至藥審中心。變更后的持有人及生產(chǎn)企業(yè)均需完成藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范符合性檢查（以下簡(jiǎn)稱GMP符合性檢查）后，產(chǎn)品才能上市銷售。持有人變更后發(fā)生場(chǎng)地變更的，變更后的生產(chǎn)場(chǎng)地需要完成藥品GMP符合性檢查。

二、上市許可持有人變更提交的資料

根據(jù)2021年第8號(hào)文附件4的要求，國(guó)內(nèi)上市許可持有人主體變更需要提交的資料包括：藥品歷次獲得的批準(zhǔn)文件（藥品注冊(cè)證書、藥品補(bǔ)充申請(qǐng)批件、藥品再注冊(cè)批件），變更前后藥品上市許可持有人的《藥品生產(chǎn)許可證》及其變更記錄頁(yè)、營(yíng)業(yè)執(zhí)照的復(fù)印件，以及藥品上市許可持有人變更協(xié)議原件（涉及商業(yè)秘密的應(yīng)當(dāng)隱去），受讓方對(duì)擬轉(zhuǎn)讓藥品的生產(chǎn)場(chǎng)地、處方、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等應(yīng)當(dāng)與原藥品一致、不發(fā)生變更的承諾，以及國(guó)家藥監(jiān)局規(guī)定的其他文件。

從資料要求上看，數(shù)量不多，基本為證明性文件，但是資料的前期準(zhǔn)備時(shí)間卻是比較長(zhǎng)的，需要轉(zhuǎn)讓雙方的配合和多次溝通。

三、持有人變更流程

第一步：持有人生產(chǎn)許可證變更

變更后持有人按照2020年47號(hào)公告上市許可持有人委托生產(chǎn)情形提供材料清單，至所在地省局進(jìn)行生產(chǎn)許可證變更。如果變更后持有人與生產(chǎn)企業(yè)位于不同省份，需要生產(chǎn)企業(yè)提供所在地省局出具的同意受托生產(chǎn)意見(jiàn)（有的省局可以免除受托方省局提供的受托生產(chǎn)意見(jiàn)，但是需要提供說(shuō)明，說(shuō)明許可證變更僅用于持有人變更，不發(fā)生實(shí)質(zhì)性委托生產(chǎn)，持有人變更后立即進(jìn)行場(chǎng)地變更）。

第二步：持有人變更申報(bào)

已有文號(hào)的產(chǎn)品按照2021年8號(hào)文附件4要求提供資料向藥審中心提出補(bǔ)充申請(qǐng)。藥品上市許可申請(qǐng)審評(píng)期間發(fā)生藥品注冊(cè)申請(qǐng)人主體變更的，可以按照國(guó)家藥監(jiān)局藥審中心關(guān)于發(fā)布《藥品注冊(cè)申請(qǐng)審評(píng)期間變更工作程序（試行）》的通知（藥審業(yè)〔2022〕597號(hào)）的要求，由受讓方向藥審中心提出補(bǔ)充申請(qǐng)，并與藥品上市許可申請(qǐng)關(guān)聯(lián)。

第三步：受托企業(yè)生產(chǎn)許可證變更

持有人變更后，生產(chǎn)企業(yè)如果不變，生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行生產(chǎn)許可證的變更，副本增加新的持有人委托生產(chǎn)信息。

持有人變更后，如果后續(xù)進(jìn)行場(chǎng)地轉(zhuǎn)移，原生產(chǎn)企業(yè)不進(jìn)行生產(chǎn)許可證的變更，持有人及變更后的生產(chǎn)企業(yè)按照?qǐng)龅刈兏_(kāi)展后續(xù)的生產(chǎn)許可證變更、注冊(cè)事項(xiàng)變更、藥品GMP符合性檢查相關(guān)工作。

最后，簡(jiǎn)單說(shuō)一下GMP符合性檢查。GMP符合性檢查需要考慮的因素包括持有人和受托生產(chǎn)企業(yè)是否屬于同一省局監(jiān)管、持有人和受托生產(chǎn)企業(yè)的生產(chǎn)線是否已經(jīng)經(jīng)過(guò)GMP符合性檢查，產(chǎn)品后續(xù)是否有注冊(cè)申報(bào)，是否需要進(jìn)行注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查。對(duì)于需要進(jìn)行GMP符合性檢查的，一般會(huì)在兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)開(kāi)展：1、受托生產(chǎn)企業(yè)在配合持有人生產(chǎn)許可證變更時(shí)需要提供“所在地省級(jí)藥品監(jiān)管部門出具的通過(guò)藥品GMP符合性檢查告知書以及同意受托生產(chǎn)的意見(jiàn)?”，部分省局會(huì)在此時(shí)對(duì)受托生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行GMP符合性檢查；2、轉(zhuǎn)讓產(chǎn)品需要進(jìn)行藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查的，核查中心協(xié)調(diào)相關(guān)省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門，同步開(kāi)展藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查和上市前的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范符合性檢查。

總之，每個(gè)持有人和生產(chǎn)企業(yè)的情況不同，轉(zhuǎn)讓產(chǎn)品的情況也不同， GMP符合性檢查由企業(yè)所在地省級(jí)藥品監(jiān)管部門負(fù)責(zé)，建議多向省局進(jìn)行咨詢。

以上就是我在持有人變更工作中總結(jié)的幾點(diǎn)經(jīng)驗(yàn)，不足之處還請(qǐng)同行多多指教。

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