基因泰克、Foundation Medicine和其他研究團(tuán)隊(duì)合作，構(gòu)建可用于預(yù)測晚期肺癌患者治療響應(yīng)和預(yù)后的機(jī)器學(xué)習(xí)模型，該模型整合一系列循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）指標(biāo)，其應(yīng)用前景廣闊，在未來的臨床試驗(yàn)過程中，有望為篩選免疫治療或聯(lián)合治療方案提供有價(jià)值的信息。

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研究成果發(fā)表于2023年3月16日《Nature Medicine》上。

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研究人員收集了466例IV期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者長期動(dòng)態(tài)監(jiān)測ctDNA樣本，樣本來自Impower150 III期隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，一項(xiàng)關(guān)于免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合化療的研究，機(jī)器學(xué)習(xí)整合了患者ctDNA特征和臨床數(shù)據(jù)，重點(diǎn)關(guān)注與總生存期（OS）相關(guān)的多個(gè)ctDNA指標(biāo)。

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“文章中從多個(gè)維度反映ctDNA水平，整合了與預(yù)后相關(guān)ctDNA特征，以及一個(gè)懸而未決的問題，哪個(gè)時(shí)間節(jié)點(diǎn)的ctDNA數(shù)據(jù)指導(dǎo)意義最大，”共同通訊作者基因泰克腫瘤生物標(biāo)志物開發(fā)和醫(yī)療事務(wù)主管Katja Schulze，，以及共同通訊作者基因泰克執(zhí)行董事兼腫瘤生物標(biāo)志物開發(fā)高級(jí)研究員David Shames在一封郵件中解釋道。

Schulze和Shames補(bǔ)充道：“據(jù)悉，該研究系首次在大型隨機(jī)III期臨床試驗(yàn)中系統(tǒng)監(jiān)測ctDNA縱向動(dòng)態(tài)變化。”。

他們解釋說，目前，常用影像學(xué)方法MRI或CT評(píng)估治療響應(yīng)效果，盡管越來越多證據(jù)表明，與化療相比，免疫治療生存獲益與影像學(xué)的相關(guān)性沒有那么密切。

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因此，研究人員希望有創(chuàng)新的早期評(píng)估標(biāo)志物，提供了解長期治療應(yīng)答和生存預(yù)后的窗口，特別是免疫治療或聯(lián)合治療相關(guān)臨床試驗(yàn)。

該研究作者寫道：“由于藥物療效的替代指標(biāo)與總生存期間缺乏相關(guān)性，腫瘤藥物臨床試驗(yàn)通常以總生存期OS作為主要研究終點(diǎn)。意味著臨床試驗(yàn)的周期較長?！?，并補(bǔ)充道，“如果能夠在接受治療早期，找到與OS相關(guān)性更好的替代指標(biāo)，評(píng)估免疫治療藥物療效，意義重大。”

考慮到這一點(diǎn)，研究人員用FoundationOne Liquid CDx和定制化檢測，在IMpower150試驗(yàn)過程中選擇5個(gè)時(shí)間點(diǎn)采集轉(zhuǎn)移性非鱗狀NSCLC患者樣本，供收集了1900多例，分別檢測ctDNA樣本中數(shù)百個(gè)基因變異情況。

通過將動(dòng)態(tài)ctDNA信息插入機(jī)器學(xué)習(xí)模型，該團(tuán)隊(duì)能夠在治療過程中相對(duì)早期收集的ctDNA樣本中找到預(yù)后線索。特別是，在患者第三個(gè)治療周期的第一天（治療后約六周）采集的血液樣本，其ctDNA信息可用于預(yù)測OS或疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，無論影像學(xué)結(jié)果如何。

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除了用另一項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)非小細(xì)胞肺癌患者數(shù)據(jù)進(jìn)行驗(yàn)證外，模擬研究結(jié)果表明，與影像學(xué)結(jié)果相比，基于ctDNA的機(jī)器學(xué)習(xí)模型可在I期或II期臨床試驗(yàn)早期階段預(yù)測與治療相關(guān)生存結(jié)局。

Schulze和Shames說：“該研究結(jié)果表明，治療過程中監(jiān)測ctDNA可作為影像學(xué)很好的補(bǔ)充，及早了解患者是否對(duì)治療有應(yīng)答，對(duì)于癌癥患者管理意義非凡。”?！霸摪l(fā)現(xiàn)還表明，ctDNA可能有助于識(shí)別新的生物標(biāo)志物，可能處于I/II期藥物開發(fā)環(huán)境中的患者提供生物獲益。”

兩人指出，ctDNA指標(biāo)信息量很大，包括變異數(shù)量、特定體積血漿中腫瘤分子克隆平均數(shù)量，以及從血漿樣本中提取的ctDNA總量。

即便如此，作者指出，還需要更多的研究解析ctDNA分析維度如何影響的精確的ctDNA指標(biāo)和由此產(chǎn)生的預(yù)測模型。

Schulze和Shames解釋道：“我們的工作提出了令人興奮的下一步行動(dòng)，例如，將其他循環(huán)生物標(biāo)志物納入模型，并評(píng)估其在預(yù)測預(yù)后方面是否優(yōu)于ctDNA?！彼麄冎赋?，“有必要對(duì)相關(guān)研究進(jìn)行前瞻性驗(yàn)證，以將其納入常規(guī)臨床實(shí)踐。”

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參考資料：

1.??? Advanced Cancer Outcomes Predicted Using Model Based on Circulating Tumor DNA Metrics – Open Source Biology & Genetics Interest Group

2.??? Assaf, Z.J.F., Zou, W., Fine, A.D.?et al.?A longitudinal circulating tumor DNA-based model associated with survival in metastatic non-small-cell lung cancer.?Nat Med?(2023). https://doi.org/10.1038/s41591-023-02226-6