撰文：澳大利亞西澳大學 十四叔

專家審核：江蘇大學附屬醫(yī)院 李晶 教授

近日，《北京經濟技術開發(fā)區(qū)加快建設全球"新藥智造"產業(yè)高地行動計劃（2023-2025年）》發(fā)布，其中明確支持的領域包括T細胞、自然殺傷（NK細胞）、樹突狀細胞（DC）等免疫細胞治療。

免疫治療是目前最有前景的癌癥治療方法，它以人體自身免疫系統(tǒng)為基礎，充分發(fā)揮人體免疫潛能，能夠對腫瘤細胞實行有效的抑制甚至清除[1]。其中，自然殺傷 (NK) 細胞是一種在免疫療法中具有巨大潛力的免疫細胞。

NK細胞：癌癥治療的醫(yī)學新熱點

最近，針對應用NK細胞治療癌癥的研究綜述《NK Cell Therapy: A Rising Star in Cancer Treatment》發(fā)表于國際腫瘤核心期刊《Cancers》[2]。研究發(fā)現，癌癥組織中的 NK 細胞數量低于正常水平，這種情況下有助于癌細胞的生長。此外，NK細胞的免疫功能受損，也會干擾抗癌免疫。因此，正在進行許多研究以開發(fā)基于增加 NK 細胞數量，增強NK細胞活性，解除NK細胞在腫瘤微環(huán)境的抑制狀態(tài)的癌癥治療策略。

NK細胞起源于骨髓中的 CD34+ 造血干細胞，其分化、發(fā)育依賴于骨髓及胸腺微環(huán)境，主要分布于骨髓、外周血、肝、脾、肺和淋巴結。NK細胞不同于T、B細胞，是一類無需預先致敏就能非特異性殺傷腫瘤細胞和病毒感染細胞的淋巴細胞。

NK細胞作為先天免疫系統(tǒng)的介質，具有兩大功能：細胞毒作用和免疫調節(jié)。

①　在沒有預激活的情況下，NK 細胞可以通過釋放穿孔素和顆粒酶來識別和殺死異常細胞；

②　NK細胞受到殺傷激活受體 (KARs)的刺激后，死亡配體，包括腫瘤壞死因子-α (TNFα)、Fas 配體 (FasL) 和 TNF 相關凋亡誘導配體 (TRAIL) 表達和釋放, 觸發(fā)細胞凋亡途徑；

③　作為調節(jié)細胞，NK 細胞分泌一組細胞因子和趨化因子，包括干擾素-γ (IFN-γ)、白細胞介素 (IL)-10、CCL3、CCL4、CCL5 和淋巴細胞趨化因子，它們在先天免疫和適應性免疫之間起到橋梁作用。

抗癌的關鍵：保持NK細胞正常功能

NK細胞通過多種途徑來起到抗癌的作用，主要過程包括：

NK細胞被招募到腫瘤微環(huán)境（TME）——NK細胞識別腫瘤并激活——殺傷局部和散在的腫瘤細胞——NK細胞協(xié)助適應性免疫應答。

然而，在腫瘤微環(huán)境（TME）中，免疫抑制細胞和細胞因子抑制 NK 細胞功能。此外，功能失調的 NK 細胞反過來會對其他抗癌過程產生不利影響，形成惡性循環(huán)。了解 NK 細胞抑制狀態(tài)的機制有助于闡明治療靶點

增強NK細胞抗癌能力的策略

NK 細胞對于抗癌免疫至關重要。腫瘤微環(huán)境（TME）中許多抑制因子的存在已被證明可以抑制 NK 細胞的功能。單獨使用 NK 細胞療法或結合其他方法治療癌癥患者的臨床試驗正在進行中，并顯示出大有前途的治療效果。

1、 同種異體NK細胞輸注療法（如圖2）

NK 細胞可以從多種來源產生，包括外周血（PB）、臍帶血 (UCB)、NK 細胞系和誘導多能干細胞 (iPSC)。NK92細胞系目前被認為是一種大有前景的細胞來源，因其具有高細胞毒性和易擴增的特點，可廣泛殺傷癌細胞且不受癌抗原的影響。

NK 細胞的體外擴增和功能增強，這也是十分關鍵的一步。從分離出NK細胞后，在細胞因子和/或飼養(yǎng)細胞刺激后，可以將具有足夠質量和數量的半相合 NK 細胞注入患者體內。

此外，NK 細胞可以在體外進行修飾以表達 CAR，從而使 NK 細胞能夠識別特定的腫瘤相關抗原 (TAA)，從而提高 NK 細胞療法的靶向性和療效。

2、 增強體內NK細胞活性的細胞因子（如圖2）：具有免疫調節(jié)作用的細胞因子對于維持 NK 細胞的存活、增殖和成熟至關重要，這些細胞因子包括 IL-2、IL-15、IL-12、IL-21 和 IL-18，其中IL-2 和 IL-15 是研究最廣泛的。它們被廣泛用作 NK 細胞的體外培養(yǎng)和擴增。

3、 免疫檢查點抑制劑釋放體內NK細胞的活性（如圖2）：癌細胞通過細胞間接觸或外泌體分泌靶向免疫細胞上表達的免疫檢查點，從而抑制抗癌免疫。免疫檢查點抑制劑 (ICI) 用于緩解體內 NK 細胞的抑制狀態(tài)。

總結

NK細胞作為重要的免疫調節(jié)細胞，在癌癥免疫監(jiān)測中發(fā)揮著重要作用。技術進步促進了NK細胞的產生、擴增和體外基因修飾，從而增強了NK治療的抗癌能力。NK細胞治療單獨或與其他藥物聯合的治療效果已在多個臨床試驗中得到廣泛證明，進一步的臨床前研究正在進行中。因此，有理由相信NK細胞治療可能是一種有前途的癌癥治療選擇。

參考文獻：

1. 曹雪濤 , 何維 , 張利寧, 等 . 醫(yī)學免疫學 [M]. 第 3 版 . 北京 : 人民 衛(wèi)生出版社 ,2015.

2. Du N, Guo F, Wang Y, et al. NK cell therapy: A rising star in cancer treatment[J]. Cancers, 2021, 13(16): 4129.