1.引言

眼睛中的免疫豁免涉及物理屏障，免疫調(diào)節(jié)和分泌的蛋白質(zhì)，它們共同限制了眼內(nèi)免疫反應(yīng)和炎癥的破壞性影響。

神經(jīng)肽α?-黑色素細(xì)胞刺激素激素（α-MSH）通常在虹膜和睫狀上皮以及視網(wǎng)膜色素上皮（RPE）分泌，在前房和玻璃體液中循環(huán)。α-MSH通過幫助抑制性免疫細(xì)胞的發(fā)育和激活調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，在維持眼部免疫豁免方面起著重要作用。

α-MSH通過結(jié)合和激活與拮抗劑協(xié)同工作的黑皮質(zhì)素受體（MC1R?至MC5R）和受體輔助蛋白（MRAPs）起作用，也稱為黑素皮質(zhì)素系統(tǒng)。

除了控制免疫反應(yīng)和炎癥外，人們?cè)絹碓秸J(rèn)識(shí)到廣泛的生物學(xué)功能是由眼組織內(nèi)的黑素皮質(zhì)素系統(tǒng)協(xié)調(diào)的，包括通過限制角膜（淋巴）血管生成來維持角膜透明度和免疫豁免，維持角膜上皮完整性，保護(hù)角膜內(nèi)皮并可能提高角膜移植物的存活率，調(diào)節(jié)淚液分泌對(duì)干眼癥有影響，通過維持血-視網(wǎng)膜屏障（BRB），在視網(wǎng)膜中提供神經(jīng)保護(hù)，并控制脈絡(luò)膜和視網(wǎng)膜中異常的新血管生長。

然而，與其在皮膚黑色素生成中的既定作用相比，黑素皮質(zhì)素信號(hào)在葡萄膜黑色素細(xì)胞黑色素生成中的作用尚不清楚。早期應(yīng)用黑皮質(zhì)素激動(dòng)劑基于促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）的儲(chǔ)存可的松注射液（RCI）可下調(diào)全身炎癥，但與皮質(zhì)類固醇生成增加相關(guān)的高血壓、水腫和體重增加等不良副作用影響了臨床應(yīng)用。

與ACTH相比，靶向MC1R、MC3R、MC4R和/或MC5R但不靶向腎上腺M(fèi)C2R的黑素皮質(zhì)素肽 誘導(dǎo)皮質(zhì)類固醇產(chǎn)生最少，全身不良反應(yīng)較少。

2. 黑素皮質(zhì)素系統(tǒng)概述

人黑素皮質(zhì)素系統(tǒng)結(jié)合了分泌的內(nèi)源性黑皮質(zhì)素神經(jīng)肽（激動(dòng)劑）和拮抗劑（反向/偏倚激動(dòng)劑）、黑皮質(zhì)素受體（MCR）和黑皮質(zhì)素受體輔助蛋白（MRAP），它們?cè)谝幌盗屑?xì)胞類型中表達(dá)。

內(nèi)源性黑皮質(zhì)素神經(jīng)肽（α、β、γ-黑色素細(xì)胞刺激素 （MSH） 和促腎上腺皮質(zhì)激素 （ACTH））來源于一種常見的前體蛋白，即阿片類黑皮質(zhì)素原 （POMC）。這涉及通過一系列選擇性前激素轉(zhuǎn)化酶（PC1至3）對(duì)POMC和其他生物活性肽進(jìn)行翻譯后切割（圖2）。

分泌的黑皮質(zhì)素肽與黑皮質(zhì)素受體（MC1R 至 MC5R）結(jié)合，黑皮質(zhì)素受體是跨越 G 蛋白偶聯(lián)受體 （GPCR） 的七個(gè)跨膜家族，在人類中具有 40%-60%?的氨基酸序列同源性。

活化的MCR主要通過經(jīng)典的細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷（cAMP）-蛋白激酶A（PKA）-cAMP響應(yīng)性元件結(jié)合蛋白（CREB）依賴性信號(hào)通路起作用。

2.1. 黑皮質(zhì)素 1 受體 （MC1R）

MC1R在人體組織和細(xì)胞中廣泛表達(dá)，包括角質(zhì)形成細(xì)胞、黑色素細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和免疫細(xì)胞（表1）。在人眼中，MC1R在視網(wǎng)膜色素上皮（RPE）、M?ller神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、血管內(nèi)皮、角膜內(nèi)皮和脈絡(luò)膜黑色素細(xì)胞中表達(dá)（表2）。MC1R 顯示出與 α-MSH 結(jié)合的最大親和力，與其他黑皮質(zhì)素（α-MSH ≥ ACTH > β-MSH > Υ-MSH）的親和力相對(duì)較低。MC1R在組織中廣泛表達(dá)，并參與許多生理功能，包括色素沉著（研究最廣泛），疼痛感知以及炎癥和免疫過程的下調(diào)。

3. 黑皮質(zhì)素信號(hào)通路與黑素生成

皮膚黑色素細(xì)胞中的α-MSH/MC1R信號(hào)傳導(dǎo)和黑色素生成已被廣泛研究，紫外線（UV）照射可誘導(dǎo)皮膚角質(zhì)形成細(xì)胞合成和分泌α-MSH，結(jié)合相鄰表皮黑色素細(xì)胞表達(dá)的MC1R，激活cAMP-PKA信號(hào)傳導(dǎo)。

葡萄膜黑色素細(xì)胞中α-MSH/MC1R信號(hào)傳導(dǎo)和黑色素合成會(huì)發(fā)生什么尚不清楚，因?yàn)榈竭_(dá)后眼（脈絡(luò)膜）的紫外線最少。目前的共識(shí)是，黑色素生成發(fā)生在葡萄膜發(fā)育期間，但不發(fā)生在體內(nèi)的成年黑色素細(xì)胞中，并且黑色素體在黑色素細(xì)胞的生命周期內(nèi)保留。?

4. 黑皮質(zhì)素與免疫抑制眼微環(huán)境

在眼睛中，α-MSH由RPE，睫狀體和虹膜色素上皮，透明細(xì)胞和巨噬細(xì)胞分泌。如圖8所示，已經(jīng)建立了黑色皮質(zhì)素有助于信號(hào)通路的正常調(diào)節(jié)以及涉及T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的下游抗炎和免疫抑制作用（正常細(xì)胞和體液免疫）。

5.黑皮質(zhì)素與角膜移植

角膜內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)于維持基質(zhì)水合作用和角膜透明度至關(guān)重要，需要閾值細(xì)胞密度來維持這些特征，從而保持清晰的視力。人角膜內(nèi)皮細(xì)胞在體內(nèi)的更新能力有限，并且隨著年齡的增長以及創(chuàng)傷、眼內(nèi)手術(shù)、病理、炎癥或氧化應(yīng)激后，數(shù)量逐漸減少。需要角膜移植的患者面臨的主要挑戰(zhàn)是供體角膜組織在移植前后保留足夠的功能性角膜內(nèi)皮細(xì)胞，以確保移植物存活和視力恢復(fù)。

人角膜內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)高親和力α-MSH受體MC1R，通常沐浴在房水中，含有包括內(nèi)源性α-MSH在內(nèi)的蛋白質(zhì)。值得注意的是，α-MSH/MC1R 信號(hào)傳導(dǎo)已被證明可以直接原位保護(hù)角膜內(nèi)皮細(xì)胞，減少儲(chǔ)存在補(bǔ)充了 α-MSH 的冷藏培養(yǎng)基中的人類供體角膜的內(nèi)皮細(xì)胞丟失和有限的角膜水腫。補(bǔ)充α-MSH還可以保護(hù)人類供體角膜免受內(nèi)皮細(xì)胞損傷和因暴露于急性促炎細(xì)胞因子（TNF-α和IFN-?）或氧化（H2O2）壓力。正在考慮在角膜儲(chǔ)存培養(yǎng)基中加入α-MSH或類似物以提高人類供體角膜活力和長期移植物存活的可能性。

6.黑皮質(zhì)素與眼部血管生成

分泌因子的復(fù)雜環(huán)境，包括房水α-MSH，有助于維持沒有淋巴管和血管的生理透明的成人角膜，這種狀態(tài)被稱為“角膜（淋巴）血管生成豁免”。根據(jù)小鼠研究中的初步觀察，已經(jīng)提出了黑皮質(zhì)素系統(tǒng)在角膜（淋巴）血管生成中的新興作用。已經(jīng)觀察到局部房水抑制炎癥性角膜縫合小鼠模型中角膜淋巴管和血管的生長，并在體外抑制人淋巴和微血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖。

7. 黑皮質(zhì)素和血液視網(wǎng)膜屏障 （BRB）

血液視網(wǎng)膜屏障 （BRB） 在視網(wǎng)膜穩(wěn)態(tài)中起著關(guān)鍵作用，包括視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜毛細(xì)血管（以及視網(wǎng)膜血液供應(yīng)）之間的液體、氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)的持續(xù)調(diào)節(jié)、廢物的去除和回收以及維持免疫抑制的視網(wǎng)膜微環(huán)境（視網(wǎng)膜免疫特權(quán)）.外部BRB由位于外部視網(wǎng)膜光感受器和Bruch膜和下面的脈絡(luò)膜之間的RPE細(xì)胞之間的頂端緊密連接形成?。內(nèi)部BRB由視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細(xì)胞之間的緊密連接以及相鄰Müller細(xì)胞，星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞以及周細(xì)胞的貢獻(xiàn)組成。

BRB 提供水、離子和分子（包括白蛋白、免疫球蛋白和循環(huán)抗體）的動(dòng)態(tài)和選擇性細(xì)胞旁和跨細(xì)胞運(yùn)輸，從而維持相對(duì)受控和穩(wěn)定的視網(wǎng)膜微環(huán)境，這對(duì)于最佳視覺功能至關(guān)重要.緊密的連接限制了神經(jīng)視網(wǎng)膜對(duì)外周血液循環(huán)的暴露，并限制了病原體和活化免疫細(xì)胞的浸潤。布魯赫膜（RPE 外部）的物理存在以及抗炎和免疫抑制因子（包括 α-MSH、TGF-β、IL-10）的 RPE 分泌進(jìn)一步維持了視網(wǎng)膜外層的免疫特權(quán)。

BRB的分解會(huì)破壞與液體和大分子涌入相關(guān)的神經(jīng)視網(wǎng)膜，并損害視網(wǎng)膜免疫特權(quán)，從而對(duì)視覺功能產(chǎn)生負(fù)面影響，特別是如果涉及黃斑。

黑皮質(zhì)素對(duì)BRB破壞的體內(nèi)影響主要在第8節(jié)中進(jìn)一步討論的糖尿病大鼠和小鼠模型中進(jìn)行了研究。這些觀察結(jié)果支持黑皮質(zhì)素在維持BRB（外部和內(nèi)部）的正常結(jié)構(gòu)和功能方面起關(guān)鍵作用（圖1）。還建議黑皮質(zhì)素在發(fā)生BRB損害的情況下的潛在治療應(yīng)用。

8. 黑皮質(zhì)素系統(tǒng)和眼部疾病：治療選擇和機(jī)會(huì)

8.1. 黑皮質(zhì)素和非感染性葡萄膜炎

皮質(zhì)類固醇目前是自身免疫性葡萄膜炎臨床治療的主要藥物，盡管長期使用與嚴(yán)重的全身和眼部副作用和并發(fā)癥有關(guān)，包括白內(nèi)障形成和眼內(nèi)壓增加。主要靶向TNF-α抑制炎癥的保留類固醇免疫調(diào)節(jié)生物制劑，如阿達(dá)木單抗或英夫利昔單抗，顯示出比皮質(zhì)類固醇更好的安全性，并且越來越多地用于非感染性葡萄膜炎患者。

黑素皮質(zhì)素可誘導(dǎo)免疫抑制并促進(jìn)抗炎趨化因子的分泌，副作用最小，可為這些患者提供替代和/或輔助治療皮質(zhì)類固醇、免疫調(diào)節(jié)劑和生物制劑的機(jī)會(huì)。

據(jù)報(bào)道，α-MSH抗炎作用的潛在機(jī)制主要是MC5R依賴性的。野生型EAU小鼠模型中玻璃體內(nèi)表達(dá)α-MSH的質(zhì)粒可有效降低葡萄膜炎的嚴(yán)重程度，但不適用于MC5R?/?EAU小鼠。MC5R激活可能在保護(hù)視網(wǎng)膜免受炎癥損傷方面發(fā)揮作用，但也在自身免疫性葡萄膜炎后建立對(duì)眼部自身抗原的外周耐受性方面發(fā)揮作用。

用類固醇和/或免疫調(diào)節(jié)劑（包括生物制劑）治療非感染性葡萄膜炎的臨床試驗(yàn)在成人中顯示出有希望的療效，例如 VISUAL I、VISUAL II 和 VISUAL III 研究，以及在兒童中，例如 SYCAMORE 和佐劑研究。隨著合成靶向黑皮質(zhì)素肽和限制全身副作用的小分子的藥理學(xué)進(jìn)展，使用聯(lián)合療法（如皮質(zhì)類固醇和/或免疫調(diào)節(jié)藥物（包括生物制劑））和新型合成黑皮質(zhì)素激動(dòng)劑，可能會(huì)為慢性非感染性葡萄膜炎消退不良的患者提供額外的益處。

8.2. 黑皮質(zhì)素和糖尿病視網(wǎng)膜病變

目前糖尿病視網(wǎng)膜病變的局部眼部治療包括全視網(wǎng)膜激光光凝、玻璃體內(nèi)注射抗 VEGF 藥物和玻璃體內(nèi)類固醇，并結(jié)合持續(xù)的全身血糖控制。

許多使用玻璃體內(nèi)抗VEGF藥物的臨床試驗(yàn)（例如，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的雷珠單抗，培加他尼和阿柏西普，以及貝伐珠單抗的超說明書使用）報(bào)告了在減少增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變眼睛的視網(wǎng)膜新血管和改善增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變（PDR）和糖尿病黃斑水腫（DME）眼睛視力方面的有效性. 玻璃體內(nèi)類固醇對(duì)DME有效，但受到白內(nèi)障和眼內(nèi)壓升高等潛在副作用的限制。鑒于據(jù)報(bào)道，大約 40%-50% 的 DME 眼睛對(duì)玻璃體內(nèi)抗 VEGF 治療沒有完全反應(yīng)，糖尿病相關(guān)眼部疾病的替代治療選擇至關(guān)重要。

黑皮質(zhì)素激動(dòng)劑具有抗炎和抗血管生成特性，為治療糖尿病視網(wǎng)膜病變的替代方法提供了機(jī)會(huì)，正如使用體外細(xì)胞培養(yǎng)模型和糖尿病大鼠和小鼠模型的研究表明的那樣（見第7節(jié)）。據(jù)報(bào)道，糖尿病視網(wǎng)膜病變大鼠模型中的玻璃體內(nèi)α-MSH可減少血管內(nèi)皮和視網(wǎng)膜神經(jīng)元的ROS和凋亡，并維持視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)。α-MSH治療的糖尿病視網(wǎng)膜病變大鼠也顯示出促炎ICAM-1（細(xì)胞間粘附分子-1），TNF-α和促氧化iNOS（誘導(dǎo)性一氧化氮合酶）的表達(dá)降低。

8.3. 黑皮質(zhì)素和干眼癥

干眼癥 （DED） 是一種慢性、進(jìn)行性的多因素眼表疾病，推薦用于DED的療法取決于疾病的類型和嚴(yán)重程度，從輕度形式的淚液補(bǔ)充劑到抗炎藥（非甾體或皮質(zhì)類固醇），或用于嚴(yán)重慢性DED的免疫抑制藥物。長期使用局部皮質(zhì)類固醇可能會(huì)對(duì)一些DED患者產(chǎn)生副作用，包括眼壓升高和白內(nèi)障?；蛘?，局部免疫調(diào)節(jié)劑或抗炎藥（如環(huán)孢菌素）在臨床上越來越多地使用。

基于黑皮質(zhì)素的藥物也被提議用于治療慢性 DED 患者，最近開發(fā)了用于治療包括人類 DED 在內(nèi)的眼表疾病的基于黑皮質(zhì)素的藥物，嚙齒動(dòng)物 DED 研究表明它們作為安全有效的治療選擇的潛力。

早期研究發(fā)現(xiàn)，ACTH和α-MSH通過cAMP依賴性途徑刺激大鼠淚腺腺泡分泌，結(jié)論很可能是通過?MC5R激活。來自對(duì)照和節(jié)前副交感神經(jīng)去神經(jīng)支配大鼠的腺泡淚腺細(xì)胞的基因微陣列研究發(fā)現(xiàn)，去神經(jīng)支配后MC5R表達(dá)顯著降低，表明MC5R在正常淚腺功能中的營養(yǎng)作用。MC5R缺陷的大鼠也發(fā)展為無淚癥，提出是由于MC5R信號(hào)通路功能障礙。

用局部 α-MSH 或合成類似物治療的嚙齒動(dòng)物 DED 模型也顯示出眼表炎癥和眼表保護(hù)的顯著改善。局部α-MSH還改善了淚膜穩(wěn)定性和角膜完整性，并減少了淚液促炎細(xì)胞因子（包括IL-1β，TNF-α和IFN-γ）的過表達(dá)。維持上皮形態(tài)，抑制細(xì)胞凋亡，恢復(fù)結(jié)膜杯狀細(xì)胞的大小和密度。

聯(lián)合外用?α-MSH?和羧甲基纖維素?（CMC）（一種用于人工淚液的粘性物質(zhì)）改善了大鼠干眼模型中的眼表功能，并與淚液分泌增加、上皮細(xì)胞凋亡減少和結(jié)膜杯狀細(xì)胞密度增加有關(guān)。

正在開展臨床研究，調(diào)查α-MSH或合成類似物對(duì)DED患者的影響和潛在機(jī)制，包括基于黑皮質(zhì)素受體的療法的安全性。合成泛MCR（不包括MC2R）激動(dòng)劑（PL2）用于DED患者的9643期臨床試驗(yàn)顯示出積極的結(jié)果，眼部不良事件的發(fā)生率較低，PL3（MELODY-9643）的1期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中（表3）。

9. 結(jié)論和未來方向

我們對(duì)眼部黑皮質(zhì)素系統(tǒng)的生理作用及其在疾病期間的反應(yīng)的理解現(xiàn)在超出了抗炎和免疫抑制功能的早期發(fā)現(xiàn)。從文獻(xiàn)和我們的觀察來看，這種多功能系統(tǒng)在眼組織中表達(dá)，并起著重要作用，包括細(xì)胞保護(hù)和維持上皮細(xì)胞和光感受器，維持角膜無血管性和免疫特權(quán)，以及調(diào)節(jié)血管通透性和BRB。

較新的合成黑皮質(zhì)素相關(guān)分子顯示出成為炎癥性眼病患者（包括DED和非感染性葡萄膜炎）的有效治療替代品的潛力。當(dāng)使用急性或長期皮質(zhì)類固醇治療時(shí)，這些患者可能是一個(gè)主要的臨床挑戰(zhàn)，包括無反應(yīng)或嚴(yán)重的不良反應(yīng)（例如，眼壓升高或白內(nèi)障的發(fā)展）。黑皮質(zhì)素在恢復(fù)組織穩(wěn)態(tài)方面的轉(zhuǎn)化應(yīng)用也正在研究中，例如在角膜移植和糖尿病視網(wǎng)膜病變的管理中。正在進(jìn)行的人體臨床試驗(yàn)表明，新型黑素皮質(zhì)素肽具有良好的安全性和有效性，進(jìn)一步的研究將驗(yàn)證這些分子在一系列人類眼部疾病的使用。

參考文獻(xiàn)

Wu CS, Cioanca AV, Gelmi MC, Wen L, Di Girolamo N, Zhu L, Natoli R, Conway RM, Petsoglou C, Jager MJ, McCluskey PJ, Madigan MC. The multifunctional human ocular melanocortin system. Prog Retin Eye Res. 2023 May 20;95:101187. doi: 10.1016/j.preteyeres.2023.101187. Epub ahead of print. PMID: 37217094.