4 月 27~28 日，第四屆工程生物創(chuàng)新大會(huì)暨第二屆中國(guó)合成生物學(xué)學(xué)術(shù)年會(huì)暨首屆亞洲合成生物創(chuàng)新大會(huì)在深圳光明科學(xué)城成功舉辦，本次大會(huì)以“合成生物：未來(lái)生物經(jīng)濟(jì)的引擎”為題。

上海曼森生物科技有限公司董事長(zhǎng)兼首席科學(xué)家郝玉有博士出席大會(huì)并發(fā)表了精彩演講。視頻回放經(jīng)本人同意，已公開(kāi)上傳至iSynBio Talk，復(fù)制下方鏈接可跳轉(zhuǎn)觀看視頻。

視頻網(wǎng)址：
http://www.isynbio-talk.cn/#/video/video-info/396
以下為郝玉有完整版演講內(nèi)容，經(jīng)少量編輯、修改后發(fā)出。

大家下午好，我是上海曼森的創(chuàng)始人總經(jīng)理郝玉有。我過(guò)去是做合成生物學(xué)的，做了8年，就在上海植物生態(tài)所趙國(guó)屏老師團(tuán)隊(duì)?，F(xiàn)在我不做合成生物學(xué)了，而是為合成生物學(xué)進(jìn)行賦能，我們通過(guò)發(fā)酵工程、發(fā)酵技術(shù)去解決我們合成生物學(xué)當(dāng)中的一些問(wèn)題。所以今天我想和大家分享那么幾個(gè)觀點(diǎn)。

第一，現(xiàn)在大家都認(rèn)為發(fā)酵技術(shù)是我們合成生物生物學(xué)產(chǎn)業(yè)化道路上的一個(gè)卡脖子技術(shù)，也就是所謂的堵點(diǎn)。很多人甚至還認(rèn)為發(fā)酵技術(shù)、發(fā)酵工程是我們合成生物學(xué)能不能跨越這個(gè)死亡谷的一個(gè)關(guān)鍵的點(diǎn)，那么針對(duì)這一塊我一會(huì)會(huì)介紹一些我對(duì)這方面的理解。

為什么大家一致認(rèn)為發(fā)酵技術(shù)是合成生物技術(shù)堵點(diǎn)？

首先，我們合成生物技術(shù)在這20多年的發(fā)展是進(jìn)步非常快的，現(xiàn)在基本上可以快速的、高通量的、自動(dòng)化的、低成本的去實(shí)現(xiàn)菌種構(gòu)建，從過(guò)去需要幾年幾個(gè)月縮短到現(xiàn)在僅需幾個(gè)禮拜就可以實(shí)現(xiàn)大量的菌種構(gòu)建。但是對(duì)應(yīng)的發(fā)酵工程技術(shù)是一個(gè)卡脖子技術(shù)沒(méi)有對(duì)應(yīng)的一個(gè)高通量、低成本、自動(dòng)化這樣的技術(shù)，所以這一塊我們希望能夠通過(guò)我們的工作來(lái)解決一些這樣的問(wèn)題。

第二，就是說(shuō)在合成生物學(xué)整個(gè)比較長(zhǎng)的一個(gè)研究路線當(dāng)中，上游的菌種構(gòu)建和中游的工藝開(kāi)發(fā)中間有個(gè)脫節(jié)的問(wèn)題。這個(gè)脫節(jié)表現(xiàn)在我們?cè)谏嫌尉N構(gòu)建的時(shí)候過(guò)多的把精力注意集中到遺傳因素的改變，集中到了代謝途徑網(wǎng)絡(luò)，忽略了在發(fā)酵過(guò)程當(dāng)中反應(yīng)器當(dāng)中的一些參數(shù)對(duì)細(xì)胞的影響。

比如說(shuō)，操作變量都會(huì)最終作用到我們細(xì)胞內(nèi)，再引起到我們的生理狀態(tài)的變化，而這些生理狀態(tài)參數(shù)的變化反過(guò)來(lái)再進(jìn)一步影響到我們發(fā)酵細(xì)胞內(nèi)部的一些變化。而這樣的一個(gè)過(guò)程更多的受環(huán)境變量的影響，也就是說(shuō)環(huán)境變量的影響結(jié)合我們遺傳變量的影響才是能夠?yàn)槲覀兙N構(gòu)建更多的去增加一些信息變量，而過(guò)去可能在發(fā)酵過(guò)程當(dāng)中忽略了這一影響。

那么這個(gè)時(shí)候，我們就提出了一個(gè)叫DBTL循環(huán)，也就是我們基于生物鑄造廠的這個(gè)模式，再加一個(gè)發(fā)酵過(guò)程的參數(shù)，就打通了我們細(xì)胞和反應(yīng)器內(nèi)外的參數(shù)影響，所以我們提出“跨尺度的生物鑄造廠”去實(shí)現(xiàn)。

那么脫節(jié)的現(xiàn)象表現(xiàn)在什么地方呢？過(guò)去我們?cè)诰N篩選環(huán)節(jié)大家能用的主要是搖瓶、試管，它有通量高操作方便的好處，但是它缺點(diǎn)是參數(shù)不可控不可檢測(cè)。反應(yīng)器則正好相反，反應(yīng)器有各種參數(shù)檢測(cè)和控制，但是它通量有低，在過(guò)去體現(xiàn)還不明顯。

但是隨著合成生物技術(shù)的發(fā)展，大量的菌種等待的驗(yàn)證和工藝開(kāi)發(fā)，這個(gè)時(shí)候就需要一種反應(yīng)器能夠把過(guò)去搖瓶和反應(yīng)器的優(yōu)點(diǎn)結(jié)合起來(lái)，實(shí)現(xiàn)菌種的篩選和工藝的開(kāi)發(fā)有機(jī)的結(jié)合。隨著合成生物技術(shù)發(fā)展，也有大量的這個(gè)工藝參數(shù)需要測(cè)試，這樣的一個(gè)測(cè)試需要我們開(kāi)發(fā)一個(gè)新型反應(yīng)器去解決這個(gè)問(wèn)題。

過(guò)去反應(yīng)器已經(jīng)使用了這么多年，但是傳統(tǒng)的反應(yīng)器由于設(shè)備體積大，導(dǎo)致了操作通量低，一年下來(lái)做不了幾個(gè)批次。而且過(guò)去的反應(yīng)器，使用過(guò)程中對(duì)人的要求比較高，而且對(duì)周邊的配套和設(shè)施也有很要求，就抑制了大家實(shí)際的需要。但是隨著這個(gè)反應(yīng)技術(shù)發(fā)展，我們開(kāi)發(fā)了高通量的發(fā)酵平臺(tái)。這樣的平臺(tái)可以幫助我們用戶實(shí)現(xiàn)降本增效和提速。

曼森平行生物反應(yīng)器降本可以降什么成本？

第一，節(jié)省空間。同樣是一個(gè)100平米的試驗(yàn)室，如果用高通的平行反應(yīng)器，可以擺100多個(gè)發(fā)酵罐，而過(guò)去的傳統(tǒng)反應(yīng)器，可能只能擺10個(gè)左右。

第二，節(jié)省人員。因?yàn)楝F(xiàn)在操作一個(gè)高通的發(fā)酵平臺(tái)，五六個(gè)人就能實(shí)現(xiàn)操作100多個(gè)發(fā)酵罐，過(guò)去是現(xiàn)實(shí)不了的。

第三，材料試劑耗材也會(huì)大大節(jié)省。

所以，我們可以將工藝開(kāi)發(fā)從過(guò)去5-10年的時(shí)間縮短到3-6個(gè)月。在合成生物學(xué)這個(gè)領(lǐng)域，是一個(gè)非常有價(jià)值的基礎(chǔ)設(shè)施的配置。能夠把我們過(guò)去需要這么多年的時(shí)間大大縮短。

第四，菌種的篩選和工藝的開(kāi)發(fā)有機(jī)的結(jié)合還能實(shí)現(xiàn)匹配。

最后，我們能實(shí)現(xiàn)數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)的決策，不過(guò)多的依賴于人。

這塊在國(guó)際上已經(jīng)發(fā)展很多年，具有代表性的有以下幾個(gè)：Eppendorf、Infors 、Applikon 、Sartorius 、Culture。那么國(guó)內(nèi)比較代表性的就是迪比爾和我們曼森。迪比爾走的比較超前，是一家做的非常好的公司，他們的產(chǎn)品在國(guó)內(nèi)應(yīng)用領(lǐng)域已經(jīng)非常廣。

平行生物反應(yīng)器和過(guò)去的反應(yīng)器有什么區(qū)別？

實(shí)際上平行反應(yīng)器具備過(guò)去反應(yīng)器上的參數(shù)，你能夠測(cè)的它都有。但是過(guò)去的反應(yīng)器一般都是用一種標(biāo)準(zhǔn)控制原理，就是用變速器＋PLC＋驅(qū)動(dòng)器去實(shí)現(xiàn)控制。

但如果你要是做好多個(gè)平行的話，就需要平行配備好幾個(gè)，這種反應(yīng)器叫多聯(lián)反應(yīng)器。他的控制了是必須是疊加的，很難實(shí)現(xiàn)同步化。平行反應(yīng)器的技術(shù)原理采用一種主板芯片的方式替代PLC、變送器、驅(qū)動(dòng)器的功能，留一個(gè)上位就夠了，或者說(shuō)只有一個(gè)界面就能實(shí)現(xiàn)，國(guó)際上基本上都是采用主板形式的原理。

我們?cè)谶@方面做了一些工作，接下來(lái)我介紹一下我們的基礎(chǔ)工作。

首先我們開(kāi)發(fā)的平行反應(yīng)器它的體積是500毫升或者是一升，最多也就兩升這樣的規(guī)模，他小了有什么好處？

小了可以做到高通量，但是又不能太小。因?yàn)樘×酥?，他的結(jié)構(gòu)不能模擬大生產(chǎn)的發(fā)酵罐，我們開(kāi)發(fā)工藝的最終目的是要實(shí)現(xiàn)放大，所以說(shuō)他有一個(gè)范圍的。

縮小了以后帶來(lái)一系列的好處，大家可以掃碼去關(guān)注曼森生物視頻號(hào)，有這一類反應(yīng)器的使用場(chǎng)景。具體我們?cè)谶@方面做了一些改進(jìn)：

第一，我們采用這種主板芯片的這種控制原理，它帶來(lái)各個(gè)發(fā)酵罐同步的好處，同步了以后它就平行。我們這樣的一個(gè)芯片可以通控制很多個(gè)發(fā)酵罐，而且用一個(gè)界面替代過(guò)去PLC原理，過(guò)去的這種原理元?dú)饧墓?jié)點(diǎn)比較多，發(fā)生故障的頻率就比較高。

但是如果改成我們這樣的芯片的方式，故障率就大大降低，即使有故障，更換這樣一個(gè)芯片也是非常方便的，不需要我們廠家去更換，用戶自己可以更換的，而且更換的時(shí)間也很短的。

另外就這樣的一個(gè)主板芯片的控制原理，它實(shí)現(xiàn)了信號(hào)的并形發(fā)送和控制，也就是不管你多少個(gè)罐，它這個(gè)信號(hào)是同步發(fā)生同步接收的。但是過(guò)去的這種原理他是串行的。在這樣的一個(gè)基礎(chǔ)上，它還有個(gè)好處是什么？

我們傳統(tǒng)的發(fā)酵罐一般有20個(gè)左右的參數(shù)，但是我們預(yù)留了40多個(gè)參數(shù)接口，未來(lái)你要去增加參數(shù)的時(shí)候，就很容易接。比如說(shuō)拉曼、紅外、生化分析儀等都可以直接接，不需要改變?nèi)魏巍?/p>

平行生物反應(yīng)器最核心的指標(biāo)就是平行性，因?yàn)橛辛似叫行韵到y(tǒng)誤差就小，數(shù)據(jù)就可信可靠。我們的反應(yīng)器最大的優(yōu)點(diǎn)就是平行性，你可以看到這是8個(gè)罐的參數(shù)，最上面的是pH值，八個(gè)罐的參數(shù)是重合到一起的。所以有這樣的一個(gè)優(yōu)勢(shì)特點(diǎn)以后，對(duì)我們開(kāi)發(fā)工藝是非常有幫助的。

我們的軟件界面追求易用性，就是最好你不要看說(shuō)明書，點(diǎn)幾下就知道怎么操作了。實(shí)現(xiàn)一鍵操作、一鍵啟動(dòng)、一鍵停止、一鍵標(biāo)定等。另外我們自編DOE，不光是把培養(yǎng)基進(jìn)行這個(gè)DOE組合，也操作變量，比如說(shuō)攪拌、溫度、通氣都進(jìn)行DOE設(shè)計(jì)。

另外，我們現(xiàn)在又開(kāi)發(fā)出新型號(hào)平行生物反應(yīng)器，雖然是單個(gè)的，但是他一樣具有平行性，用一個(gè)電腦或者一個(gè)界面就可以控制所有的發(fā)酵罐。我們最終的目標(biāo)主要是為了幫助客戶搭建高通發(fā)酵平臺(tái)，我們也開(kāi)發(fā)移動(dòng)控制，就是只要有一個(gè)iPad或者一個(gè)手機(jī)，你就可以在辦公室里控制它，也可以調(diào)用它的參數(shù)。如果說(shuō)配置多的時(shí)候，我們又增加了燈帶，發(fā)酵罐一旦出現(xiàn)故障就很容易鑒別出。

建設(shè)高通量發(fā)酵平臺(tái)實(shí)際上不是簡(jiǎn)單的把發(fā)酵罐買一堆放到一起就夠了，有一系列的問(wèn)題待解決。比如說(shuō)發(fā)酵罐多了以后，培養(yǎng)基怎么配置分裝？這需要自動(dòng)化。

怎么實(shí)現(xiàn)同步滅菌？取樣如何實(shí)現(xiàn)自動(dòng)化？不管有多少個(gè)在線參數(shù)，仍然離不開(kāi)離線參數(shù)，因?yàn)楹芏嘀笜?biāo)是在線參數(shù)測(cè)不到的，那么取樣以后怎么檢測(cè)？樣品如何保管？包括發(fā)酵罐怎么樣的清洗？這都需要配套的自動(dòng)化來(lái)去跟上的。

這塊我們?cè)O(shè)計(jì)了相應(yīng)的裝備，包括相應(yīng)的軟件實(shí)現(xiàn)這個(gè)數(shù)據(jù)的集成管理，有的已經(jīng)開(kāi)始銷售了，有的還處于方案階段。比如我們?nèi)又?，通過(guò)機(jī)器人送到檢測(cè)室。夜里面取完樣以后人不在，便有移動(dòng)機(jī)器人送到檢測(cè)室，檢測(cè)室另外的機(jī)器人去實(shí)現(xiàn)樣品的這個(gè)檢測(cè)。包括離心、測(cè)OD值、測(cè)生化指標(biāo)，都是可以完全實(shí)現(xiàn)無(wú)人化的這個(gè)模式，包括整合第三方的這種這個(gè)檢測(cè)儀器。

高通量以后還會(huì)帶來(lái)一個(gè)問(wèn)題，就是菌種的量可能不夠，所以我們開(kāi)發(fā)了高通量自動(dòng)化菌種篩選。利用機(jī)器人實(shí)現(xiàn)單元操作的自動(dòng)化，也可以把這些自動(dòng)化整合起來(lái)，打通全流程的自動(dòng)化。

在這方面我們也發(fā)開(kāi)出了一系列自動(dòng)化實(shí)驗(yàn)室產(chǎn)品和方案，我們的目標(biāo)是將自動(dòng)化產(chǎn)品結(jié)合平行反應(yīng)器，解決整個(gè)生物產(chǎn)業(yè)鏈當(dāng)中的兩個(gè)卡脖子技術(shù)。我們的AI輔助設(shè)計(jì)國(guó)內(nèi)做的也非常好，中國(guó)是發(fā)酵大國(guó)，但是篩選和工藝開(kāi)發(fā)環(huán)節(jié)是最卡脖子。

我們能夠提供一站式解決方案服務(wù)，我們公司是主要就是解決針對(duì)圍繞合成生物學(xué)這個(gè)領(lǐng)域，包括傳統(tǒng)的發(fā)酵領(lǐng)域，提供裝備和實(shí)驗(yàn)室建設(shè)。我們希望可以改變整個(gè)生物產(chǎn)業(yè)當(dāng)中，特別是發(fā)酵產(chǎn)業(yè)當(dāng)中的數(shù)字化的升級(jí)改造。

我們的團(tuán)隊(duì)主要是來(lái)自于中科院合成生物學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，以及華東理工大學(xué)。以上就是關(guān)于曼森基礎(chǔ)工作的介紹，謝謝大家。