免疫治療是目前腫瘤治療的新方向，通過(guò)調(diào)動(dòng)機(jī)體的免疫系統(tǒng)，增強(qiáng)腫瘤微環(huán)境抗腫瘤免疫力，從而控制和殺傷腫瘤細(xì)胞。普通的腫瘤治療性抗體只能結(jié)合單一的抗原，而且無(wú)法有效地聚集于腫瘤組織處，這可能是其療效不高或響應(yīng)率低的一大原因。

雙特異性抗體（bsAbs）是一類具有雙功能的人工抗體分子，能同時(shí)特異性結(jié)合兩種不同的抗原。它可以把免疫細(xì)胞、病毒分子等連接到腫瘤細(xì)胞上，增強(qiáng)對(duì)靶細(xì)胞的殺傷作用；同時(shí)可在同一腫瘤細(xì)胞上結(jié)合不同抗原以增強(qiáng)其結(jié)合特異性，減少脫靶毒性等副作用。?

雙特異性抗體能在靶細(xì)胞和功能分子（細(xì)胞）間架起橋梁，激發(fā)具有導(dǎo)向性的免疫反應(yīng)，是基因工程抗體的一種，現(xiàn)已成為抗體工程領(lǐng)域的熱點(diǎn)，在腫瘤的免疫治療中具有廣闊的應(yīng)用前景。此外，雙功能抗體藥物還在自身免疫疾病、感染類疾病、組織再生和臨床診斷領(lǐng)域也有應(yīng)用。

作用機(jī)制

1. 介導(dǎo)免疫細(xì)胞殺傷

雙特異性抗體可以介導(dǎo)T細(xì)胞、NK細(xì)胞及巨噬細(xì)胞等免疫細(xì)胞殺傷。如抗CD3的雙特異性抗體能夠分別結(jié)合T細(xì)胞表面CD3分子和癌細(xì)胞表面抗原，從而拉近細(xì)胞毒性T細(xì)胞與癌細(xì)胞的距離，引導(dǎo)T細(xì)胞直接殺傷癌細(xì)胞，而不再依賴于T細(xì)胞的雙重激活信號(hào)。

2. 雙靶點(diǎn)信號(hào)阻斷

同時(shí)結(jié)合雙靶點(diǎn)，阻斷雙信號(hào)通路是雙特異性抗體的另一個(gè)重要作用機(jī)制。腫瘤細(xì)胞可以通過(guò)轉(zhuǎn)換信號(hào)通路或通過(guò)HER家族成員自身或不同成員之間的同源或異源二聚體激活細(xì)胞內(nèi)信號(hào)進(jìn)行免疫逃逸。采用雙特異性抗體藥物可以同時(shí)滅活兩個(gè)或多個(gè)配體，減少腫瘤細(xì)胞逃逸。

3. 促進(jìn)蛋白形成功能性復(fù)合體

雙特異性抗體的兩臂可分別結(jié)合兩種抗原，形成功能性復(fù)合體。針對(duì)該復(fù)合體的抗體藥物，可減少體內(nèi)排斥反應(yīng)，提供更好的治療方案。?

雙特異性抗體種類

1. 含F(xiàn)c區(qū)的雙特異性抗體

通過(guò)重鏈配對(duì)形成 IgG 樣結(jié)構(gòu)，抗體的 Fc 結(jié)構(gòu)域可介導(dǎo)抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用及補(bǔ)體介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用等生物學(xué)功能，且通過(guò)現(xiàn)有通用抗體平臺(tái)技術(shù)易于實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品的純化。此類雙特異性抗體主要有: Triomabs，kih IgG，Cross-Mab，ortho-Fab IgG，DVD-Ig，two-in-one IgG，IgG-scFv，scFv2-Fc 等。

2. 不含F(xiàn)c區(qū)的雙特異性抗體

優(yōu)點(diǎn)是相對(duì)分子質(zhì)量小、可以在原核細(xì)胞中表達(dá)且更易穿過(guò)組織及腫瘤細(xì)胞到達(dá)靶位點(diǎn)，缺點(diǎn)是由于不含抗體Fc區(qū)，不能介導(dǎo)相應(yīng)的生物學(xué)功能且半衰期通常較短。目前，此類雙特異性抗體主要有BiTE，DART，TandAbs，bi-Nanobody等。

雙特異性抗體在自然狀態(tài)下不存在，只能通過(guò)人工制備，在結(jié)構(gòu)上的設(shè)計(jì)策略尤為重要。

最全雙特異性抗體設(shè)計(jì)方案匯總，看這里??雙特異抗體最全設(shè)計(jì)方案匯總

目前已知的BsAbs在研項(xiàng)目已達(dá)數(shù)百個(gè)，但在抗體序列/結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)、穩(wěn)定表達(dá)的細(xì)胞株構(gòu)建、抗體產(chǎn)率的提升、抗體純化效率的改善、抗體殺瘤效果的提高、不良反應(yīng)的臨床應(yīng)對(duì)等諸多方面，BsAbs的研究難度都大于普通結(jié)構(gòu)的抗體。?

目前在研的部分雙特異性抗體：

普健生物具有經(jīng)驗(yàn)豐富的雙特異性抗體制備團(tuán)隊(duì)，成熟的抗體藥物研發(fā)平臺(tái)，可以提供以下雙特異性抗體類型的設(shè)計(jì)：