在藥物發(fā)現(xiàn)中，預(yù)測(cè)藥物類(lèi)似分子與特定蛋白質(zhì)靶點(diǎn)的結(jié)合方式是一個(gè)核心問(wèn)題。一種極快的計(jì)算結(jié)合方法將使快速虛擬篩選或藥物工程等關(guān)鍵應(yīng)用成為可能。現(xiàn)有的方法在計(jì)算上非常昂貴，因?yàn)樗鼈円蕾?lài)于重度候選采樣以及評(píng)分、排序和微調(diào)步驟。我們用EQUIBIND來(lái)挑戰(zhàn)這種范式，它是一種SE(3)-等變幾何深度學(xué)習(xí)模型，可以直接預(yù)測(cè)接受體的結(jié)合位置（盲對(duì)接）和配體的結(jié)合姿勢(shì)和方向。與傳統(tǒng)和最新的基準(zhǔn)方法相比，EquiBind實(shí)現(xiàn)了顯著的加速和更好的質(zhì)量。此外，當(dāng)與現(xiàn)有的微調(diào)技術(shù)結(jié)合時(shí)，我們展示了額外的改進(jìn)，但代價(jià)是增加了運(yùn)行時(shí)間。最后，我們提出了一種新穎且快速的微調(diào)模型，該模型根據(jù)給定輸入原子點(diǎn)云到von Mises角距離的閉合形式全局極小值，調(diào)整配體的可轉(zhuǎn)動(dòng)鍵的扭轉(zhuǎn)角度，避免了先前昂貴的微分進(jìn)化策略用于能量最小化。

藥物發(fā)現(xiàn)是一個(gè)昂貴的過(guò)程，例如，一種藥物的研發(fā)和測(cè)試費(fèi)用約為10億美元，需要花費(fèi)10年的時(shí)間，才有可能被FDA批準(zhǔn)。此外，這個(gè)過(guò)程可以在任何階段失敗，例如，由于意外的副作用或?qū)λ兄Z的治療效果的實(shí)驗(yàn)證明無(wú)效。更糟糕的是，存在著1060種可能的類(lèi)似藥物分子（Reymond＆Awale，2012），遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)了當(dāng)前的實(shí)驗(yàn)?zāi)芰Α?/p>

準(zhǔn)確的計(jì)算方法，例如基于深度學(xué)習(xí)（DL）的方法，可以極大地減少分子搜索空間，但需要非?？焖俚貟呙椠嫶蟮纳锖突瘜W(xué)空間以尋找所期望的和意外的效果。例如，一種新型藥物可能會(huì)失活重要的癌癥蛋白質(zhì)，但也可能會(huì)對(duì)人體中的其他必要蛋白質(zhì)產(chǎn)生負(fù)面抑制作用，可能導(dǎo)致危及生命的副作用?？紤]到人類(lèi)蛋白質(zhì)組含有多達(dá)10萬(wàn)種蛋白質(zhì)類(lèi)型，目前的希望是以計(jì)算方式掃描這些相互作用，然后再將一些有希望的候選物帶入體外和體內(nèi)測(cè)試。

藥物發(fā)現(xiàn)的一個(gè)核心問(wèn)題是理解類(lèi)似藥物分子（配體）與目標(biāo)蛋白質(zhì)（受體）之間的相互作用和形成復(fù)合物的方式，即藥物結(jié)合，這是進(jìn)行虛擬篩選的先決條件。這是一個(gè)復(fù)雜的問(wèn)題，涉及到不同的方面和限制：結(jié)合動(dòng)力學(xué)、構(gòu)象變化（分子內(nèi)部靈活性）以及化學(xué)和幾何原子間相互作用類(lèi)型是描述配體-蛋白質(zhì)結(jié)合機(jī)制的領(lǐng)域知識(shí)的一部分（Du等，2016）。例如，分子復(fù)合物形成的經(jīng)典模型有“鎖-鑰”、“誘導(dǎo)適配”和“構(gòu)象選擇”，而疏水、氫鍵和π-堆積是最常見(jiàn)的原子結(jié)合相互作用，但在結(jié)合過(guò)程中也經(jīng)常出現(xiàn)其他類(lèi)型的相互作用（de Freitas＆Schapira，2017）。

目前，用于（3D）結(jié)構(gòu)藥物結(jié)合的計(jì)算方法在計(jì)算成本方面具有高質(zhì)量：在我們的實(shí)驗(yàn)中，GNINA方法（McNutt等，2021）平均需要146秒才能處理一個(gè)配體-受體配對(duì)，而流行的商業(yè)軟件Glide（Halgren等，2004）慢了多達(dá)9倍。這是由于所有先前結(jié)合方法采用的常見(jiàn)策略：首先通過(guò)對(duì)可能的結(jié)合位置和姿勢(shì)進(jìn)行徹底的采樣（Hassan等，2017）生成大量候選復(fù)合物（例如數(shù)百萬(wàn)），然后使用評(píng)分和排序步驟檢索最有希望的實(shí)例，最后，使用基于能量的微調(diào)方法來(lái)將配體最佳適合到相應(yīng)的口袋位置。

在這里，我們引入了一個(gè)新的用于結(jié)構(gòu)藥物結(jié)合的EQUIBIND幾何和圖形深度學(xué)習(xí)模型-圖1。受Ganea等人（2021a）的啟發(fā)，我們利用圖匹配網(wǎng)絡(luò)（GMN）（Li等人，2019）和E(3)-等變圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（E(3)-GNN）（Satorras等人，2021）進(jìn)行直接預(yù)測(cè)配體-受體復(fù)合物的結(jié)構(gòu)，而不依賴(lài)于先前工作中的大量采樣，從而實(shí)現(xiàn)了顯著的推理時(shí)間加速。此外，由于3D結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)很少（例如，PDBbind數(shù)據(jù)庫(kù)中只有約19K個(gè)實(shí)驗(yàn)復(fù)合物可供公開(kāi)使用），將正確的物理、化學(xué)或生物歸納偏置注入DL模型中以避免從不足的數(shù)據(jù)量中學(xué)習(xí)這些先驗(yàn)知識(shí)并創(chuàng)建可靠的模型是至關(guān)重要的。為了實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)，EQUIBIND具備以下特點(diǎn)：

• 對(duì)兩個(gè)分子的初始3D放置和方向的獨(dú)立性進(jìn)行保證，即對(duì)于相同的輸入未結(jié)合結(jié)構(gòu)，始終預(yù)測(cè)出完全相同的復(fù)合物結(jié)構(gòu)；

• 通過(guò)僅改變可轉(zhuǎn)動(dòng)鍵的扭轉(zhuǎn)角度而保持局部結(jié)構(gòu)（鍵角和鍵長(zhǎng)）不變，將符合生物學(xué)的配體靈活性引入模型；

• 使用非相交損失以防止立體阻礙或不現(xiàn)實(shí)的范德華相互作用。

我們重點(diǎn)關(guān)注盲對(duì)接場(chǎng)景，即對(duì)蛋白質(zhì)的結(jié)合位點(diǎn)或口袋沒(méi)有任何先驗(yàn)知識(shí)。然而，我們的方法可以很容易地適應(yīng)已知大致結(jié)合位置的情況。類(lèi)似于（Zhang等人，2020），我們認(rèn)為地面真實(shí)配體結(jié)合口袋構(gòu)象的錯(cuò)誤會(huì)嚴(yán)重影響那些以受體活性位點(diǎn)為條件的傳統(tǒng)對(duì)接方法（Lang等人，2009; Trott＆Olson，2010）。在實(shí)踐中，結(jié)合原子的地面真實(shí)3D位置可能是低分辨率的，甚至可能完全未知（例如對(duì)于新型抗原），或者我們可能有興趣發(fā)現(xiàn)蛋白質(zhì)表面上以前認(rèn)為是不可藥用的的新的藥物結(jié)合位置（例如，探索非等備位點(diǎn)而不是等位點(diǎn)位點(diǎn)）。

實(shí)證上，我們研究了兩種設(shè)置：重對(duì)接（即將結(jié)合的配體結(jié)構(gòu)從復(fù)合物中拿出來(lái)，并要求模型將其對(duì)接）和靈活的自對(duì)接（即在對(duì)接之前，配體沒(méi)有結(jié)合結(jié)構(gòu)的知識(shí)）。我們假設(shè)受體是剛性的，但通過(guò)首先預(yù)測(cè)變形分子的原子點(diǎn)云，然后使用快速算法提取可轉(zhuǎn)動(dòng)鍵扭轉(zhuǎn)角度的內(nèi)部變化，使其與點(diǎn)云最好地匹配，來(lái)建模配體的靈活性。我們使用最大化適合扭轉(zhuǎn)角度的馮·米塞斯分布的對(duì)數(shù)似然，而不是使用昂貴的優(yōu)化策略（例如，微分進(jìn)化方法）來(lái)最小化均方根偏差（RMSD），并證明了全局最優(yōu)解的閉合形式表達(dá)式。在實(shí)驗(yàn)中，我們展示了在各種指標(biāo)上相較于普及的最新基準(zhǔn)方法的改進(jìn)質(zhì)量，并以更少的運(yùn)行時(shí)間。最后，我們展示了將EquiBind與現(xiàn)有的基于能量的方法相結(jié)合以實(shí)現(xiàn)混合DL方法的效果。事實(shí)上，我們相信計(jì)算藥物發(fā)現(xiàn)的未來(lái)將遵循這里所展示的范例。