【筆記】上述文件都在模塊一 1.3.1 說明書、1.3.2 包裝標(biāo)簽、1.3.3 產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和生產(chǎn)工藝/制造及檢定規(guī)程、1.4.1既往批準(zhǔn)情況等要求中，似無必要專門強(qiáng)調(diào)。

并且，1.4.1既往批準(zhǔn)情況屬內(nèi)部審查文件，不強(qiáng)制申請人提交。

實際中，一些“幸運”的老品種，還真可能從未核準(zhǔn)出具生產(chǎn)工藝信息表，為了減少境外轉(zhuǎn)境內(nèi)的審評麻煩，最好在境外轉(zhuǎn)境內(nèi)前，先提交一個申請核準(zhǔn)生產(chǎn)工藝信息表。

境外生產(chǎn)藥品注冊或者再注冊時提交的藥品生產(chǎn)國或者地區(qū)出具的藥品批準(zhǔn)證明文件復(fù)印件（如適用）。

【筆記】此處“如適用”恰當(dāng)，畢竟可能提供不出，如境外已撤市注銷。

但此處不應(yīng)是“藥品生產(chǎn)國或者地區(qū)”出具，而是“境外上市國家或者或地區(qū)”出具，應(yīng)與《M4 模塊一行政文件和藥品信息》用詞一致。上市國未必是生產(chǎn)國。

提供經(jīng)公證的該品種持有人同意進(jìn)行境內(nèi)生產(chǎn)轉(zhuǎn)移的文件，并附中文譯本。

【筆記】此處沒寫明經(jīng)誰公證，是持有人所在國/地區(qū)的公證機(jī)構(gòu)，還是中國的公證機(jī)構(gòu)，或是都可以？

提供藥品生產(chǎn)轉(zhuǎn)移合同原件。同品種的不同規(guī)格應(yīng)同時轉(zhuǎn)移至同一境內(nèi)申請人。

【筆記】在電子提交的情形下，是否需要以及如何提供“合同原件”？

此處“同品種不同規(guī)格同時轉(zhuǎn)移至同一申請人”的要求，既是518號文的延續(xù)（當(dāng)時政策支持文號“移植”但警惕文號“繁殖”），也出現(xiàn)于《〈藥品管理法實施條例〉修訂草案征求意見稿》第五十一條中。

這是個爭議焦點，建議不要一刀切的要求。

同品種各規(guī)格可能并非僅配方濃度的差異，若涉及不同的給藥裝置等需要特定生產(chǎn)設(shè)施設(shè)備生產(chǎn)的特定規(guī)格，受讓方未必能夠具備所有規(guī)格所需的生產(chǎn)設(shè)施設(shè)備。不應(yīng)簡單粗暴要求轉(zhuǎn)讓方將受讓方接收不了的規(guī)格一律注銷，而且某些規(guī)格可能具有特定的臨床價值和使用需求，并且規(guī)格間不能相互取代。

建議在“所有規(guī)格”前加以限定，例如“使用相同設(shè)施設(shè)備可生產(chǎn)的所有規(guī)格”，或者在其后加以限定，例如“特殊情形下各規(guī)格確需先后轉(zhuǎn)讓的，應(yīng)轉(zhuǎn)讓給同一境內(nèi)申請人”。督促能轉(zhuǎn)的規(guī)格一次全部轉(zhuǎn)，避免一個品種多個規(guī)格分別轉(zhuǎn)給甲乙丙，甲乙丙分別再通過增加規(guī)格而造成文號的“繁殖”。

如轉(zhuǎn)移方還持有同品種境內(nèi)大包裝注冊證，需要提交注銷其進(jìn)口大包裝注冊證的申請。已獲得分包裝批件的還需提交境內(nèi)分包裝藥品生產(chǎn)企業(yè)注銷其分包裝批件的申請。

【筆記】此處也是518號文的延續(xù)（當(dāng)年的立法考慮是：不增加供應(yīng)渠道，以地產(chǎn)化供應(yīng)渠道替代進(jìn)口分包裝供應(yīng)渠道），但今日情勢還這樣嗎？MAH制度的改革理念，最初始和核心的就是生產(chǎn)與持有解綁，允許一個藥品有多個產(chǎn)地供應(yīng)。為何不能保留原來的進(jìn)口分包裝供應(yīng)渠道呢？

多個生產(chǎn)場地供應(yīng)不但有利于充分利用已建成的產(chǎn)能，有利于資源整合，也有利于更好地保障患者持續(xù)用藥的供應(yīng)安全。在現(xiàn)今的監(jiān)管理念和行業(yè)發(fā)展需求上看，要求注銷進(jìn)口大包分包的合理性是什么呢？

而且，境外轉(zhuǎn)境內(nèi)并不是注冊批準(zhǔn)后就能立即供應(yīng)的，對于走量大工藝要求高的品種，新廠的產(chǎn)能實現(xiàn)客觀上需要爬坡過程，不能一下子就拉滿；在各省招采醫(yī)保目錄和進(jìn)院目錄等市場準(zhǔn)入方面，也不是你想轉(zhuǎn)就轉(zhuǎn)的，用境內(nèi)替代境外需要逐省乃至逐院的提交和等待。客觀上需要過渡期，期間維持進(jìn)口分包裝繼續(xù)供應(yīng)。

2018年 3月《藥品生產(chǎn)場地變更注冊審批管理規(guī)定（征求意見稿）》亦基于此考慮，提出過渡期：“……其境外藥品制藥廠商及境內(nèi)分包裝企業(yè)應(yīng)當(dāng)在相關(guān)補充申請獲得批準(zhǔn)后2年內(nèi)，提交注銷原大包裝及分包裝批準(zhǔn)證明文件的申請”。切實保障患者用藥的持續(xù)供應(yīng)，需要謹(jǐn)慎對待。

此外，《藥品注冊管理辦法》實施后大包/分包已不再發(fā)證/件而是備案管理。

上述文件資料建議均放入模塊一 1.3 產(chǎn)品信息相關(guān)材料中 1.3.9 其他產(chǎn)品信息相關(guān)材料。

【筆記】鑒于境外轉(zhuǎn)境內(nèi)被作為仿制藥的注冊分類管理，一些原研屬性事項需予以明確并在模塊一資料中體現(xiàn)為宜。例如：

1. 按518號文實施境外轉(zhuǎn)境內(nèi)時，轉(zhuǎn)移后商品名稱丟失。當(dāng)時解釋是2006年《關(guān)于進(jìn)一步規(guī)范藥品名稱管理的通知》規(guī)定，僅“新的化學(xué)結(jié)構(gòu)、新的活性成份的藥物，以及持有化合物專利的藥品”才能給與商品名稱。
   然而近年來該要求早已多次被實踐打破，例如，改良新被給與了商品名稱，生物類似藥被給與了商品名稱。
   鑒于商品名稱涉及企業(yè)商譽和商業(yè)價值，并影響患者沿用的識別和認(rèn)可，不應(yīng)在境外轉(zhuǎn)境內(nèi)后予以抹消，而應(yīng)允許在轉(zhuǎn)移后繼續(xù)沿用，
   若此，則模塊一中相應(yīng)1.3.8.4商標(biāo)信息及證明文件、1.3.5藥品通用名稱核定核準(zhǔn)申請材料中應(yīng)當(dāng)接受申請人提交原持有人同意使用商標(biāo)以及沿用該商品名稱的申請。

2. 參比制劑、化學(xué)藥品目錄集等體現(xiàn)原研/參比的屬性，缺乏沿襲程序。建議接受申請人在模塊一1.3.9 其他產(chǎn)品信息相關(guān)材料中提出，境外轉(zhuǎn)境內(nèi)批準(zhǔn)后，原境外生產(chǎn)藥品若已列入?yún)⒈戎苿┠夸?、化學(xué)藥品目錄集中的，替換為或增加轉(zhuǎn)移后境內(nèi)生產(chǎn)藥品，并沿襲與境外生產(chǎn)藥品相同的屬性和類別，避免因為境外轉(zhuǎn)境內(nèi)，而喪失“原研”的身份。

3. 此外，涉及知識產(chǎn)權(quán)的，例如專利、專利期限延長、數(shù)據(jù)保護(hù)等需要在轉(zhuǎn)移后由境內(nèi)生產(chǎn)藥品沿襲的，也應(yīng)接受申請人在模塊一1.3.9 其他產(chǎn)品信息相關(guān)材料中提出。

（二）模塊二

應(yīng)按照 CTD 格式撰寫提交資料。

【筆記】申請人可能需要明確的是，2.4，2.5，2.6，2.7如何寫？還是基于藥學(xué)研究證明的質(zhì)量可比，只提供一張紙說“不適用”？

若按仿制藥的資料要求，哪怕非臨床和臨床啥都沒做，也得翻查原研資料寫個綜述。

但境外轉(zhuǎn)境內(nèi)畢竟是原研自己換產(chǎn)地，從合理性上講，不應(yīng)要求提交非臨床和臨床綜述和總結(jié)。

其中質(zhì)量綜述還需提供轉(zhuǎn)移前后整體對比匯總表，同時在各相關(guān)項目下提供轉(zhuǎn)移前后對比研究的主要結(jié)果及結(jié)論。如有持證商和生產(chǎn)場地變更之外的關(guān)聯(lián)變更，也需在對應(yīng)項目下進(jìn)行研究信息的匯總。

【筆記】回顧一下ICH指導(dǎo)原則對2.3 質(zhì)量綜述的要求“總結(jié)模塊3中的數(shù)據(jù)和內(nèi)容，其信息、數(shù)據(jù)或者論證不超出模塊3或者其他模塊的申報資料所述內(nèi)容的范圍。本概述應(yīng)當(dāng)為審評員提供充分的信息，并且強(qiáng)調(diào)產(chǎn)品的關(guān)鍵參數(shù)，對偏離指導(dǎo)原則的情況說明理由，對整合模塊3的信息及其他模塊的支持性信息得到的關(guān)鍵問題進(jìn)行討論。概述文字通常不超過80頁（不含表格和圖表）”，此處要求提供轉(zhuǎn)移前后對比匯總表是合理和有益的。

但建議詳略得宜，不超過80頁的意思并不是一定要寫到80頁，能適當(dāng)?shù)膶Ρ染秃谩！靡押藴?zhǔn)的境外生產(chǎn)的生產(chǎn)工藝信息表與擬提交的境內(nèi)生產(chǎn)的生產(chǎn)工藝信息表做匯總表對比，是不是就已經(jīng)超80頁了？

（三）模塊三

模塊三藥學(xué)研究資料應(yīng)按照 CTD 格式撰寫提交，針對境外轉(zhuǎn)移至境內(nèi)生產(chǎn)的實際，還需要考慮以下方面：

1、處方及工藝研究資料

轉(zhuǎn)移前后藥品處方應(yīng)保持一致，并同時提供轉(zhuǎn)移方詳細(xì)的處方資料。

詳細(xì)說明生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)主要設(shè)備和條件、工藝參數(shù)、

生產(chǎn)過程、生產(chǎn)中質(zhì)量控制方法與轉(zhuǎn)移方的一致性，生產(chǎn)規(guī)模的匹配性，并同時提供轉(zhuǎn)移方詳細(xì)的生產(chǎn)工藝、工藝參數(shù)、生產(chǎn)規(guī)模等資料。

處方工藝、生產(chǎn)設(shè)備、直接接觸藥品的包裝材料等均未變更的情況下，產(chǎn)品開發(fā)相關(guān)項目可酌情簡化或免于提供。

【筆記】上述未論及需要做幾批驗證：

1. 按原來的518號文，批規(guī)模變化小于一個數(shù)量級，不需工藝驗證；

2. 若技術(shù)上認(rèn)定其屬生產(chǎn)場地變更，參考《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則》，則并不指定3批商業(yè)規(guī)模工藝驗證；

3. 若完全當(dāng)成藥品上市注冊，參考《藥品注冊管理辦法》及配套文件，則需3批商業(yè)批規(guī)模工藝驗證，且工藝驗證批不能上市銷售。
   - 反過來說，若視作藥品上市注冊，則適用《藥品注冊管理辦法》第五十四條“在藥品注冊申請受理前”前置注冊檢驗嗎？
   - 適用第五十二條“不進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核，只進(jìn)行樣品檢驗”嗎？

2、原輔料研究資料

轉(zhuǎn)移后藥品所使用的原料藥，輔料種類、用量，一般不允許變更。應(yīng)提供與轉(zhuǎn)移方原使用的原輔料進(jìn)行對比的資料，說明重要理化指標(biāo)和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的一致性。

【筆記】在《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則》中規(guī)定：“如變更場地的同時，其處方、生產(chǎn)工藝、批量等發(fā)生變更，則需按照本指導(dǎo)原則相關(guān)章節(jié)要求進(jìn)行關(guān)聯(lián)變更研究”。

境內(nèi)外供應(yīng)生態(tài)不同，若原輔的質(zhì)量未發(fā)生改變，應(yīng)允許變更原輔供應(yīng)商。但涉及原輔包又牽扯到是否登記是否狀態(tài)為“A”，對于境外轉(zhuǎn)境內(nèi)的申請人而言，比較難搞的可能是如何確保原輔包登記和關(guān)聯(lián)審評。

轉(zhuǎn)移至境內(nèi)生產(chǎn)藥品所用的原料藥需按照《國家藥監(jiān)局關(guān)于進(jìn)一步完善藥品關(guān)聯(lián)審評審批和監(jiān)管工作有關(guān)事宜的公告》（2019 年第 56 號）文件要求在藥審中心原輔包登記平臺上登記，申請時提供登記號和登記人的使用授權(quán)書。

【筆記】此要求似乎是強(qiáng)制要求原料藥登記。但56號文并不強(qiáng)制原料藥必須登記，而是“進(jìn)行平臺登記”和“與制劑注冊申報資料一并提交”二者擇其一。且使用“原料藥登記號”和“在藥品制劑批準(zhǔn)證明文件中標(biāo)注原料藥相關(guān)信息”都可用于支持原料藥的進(jìn)口通關(guān)和GMP檢查等。

因此，此處應(yīng)與56號文一致，不強(qiáng)制登記。

轉(zhuǎn)移至境內(nèi)生產(chǎn)藥品所用的輔料如與轉(zhuǎn)移前一致的，可進(jìn)行上述關(guān)聯(lián)登記，也可與制劑申報資料一并申報。

【筆記】此處提供了靈活性，不強(qiáng)制登記，與相關(guān)法規(guī)文件一致：

1. 按照56號文“因特殊原因無法在平臺登記的原輔包，也可在藥品制劑注冊申請時，由藥品制劑注冊申請人一并提供原輔包研究資料”，并不強(qiáng)制輔料登記。

2. 根據(jù)2016年《總局關(guān)于藥包材藥用輔料與藥品關(guān)聯(lián)審評審批有關(guān)事項的公告》“已批準(zhǔn)的藥包材、藥用輔料，其批準(zhǔn)證明文件在效期內(nèi)繼續(xù)有效。有效期屆滿后，可繼續(xù)在原藥品中使用”“在已上市藥品中歷史沿用的其他符合藥用要求的藥用輔料，可繼續(xù)在原藥品中沿用”，也并不強(qiáng)制輔料登記。

原輔料未變更的情況下，原輔料的質(zhì)量研究資料可酌情簡化。

【筆記】若轉(zhuǎn)移前后原輔料未變更，則不涉及原輔料，似應(yīng)免于提交相關(guān)技術(shù)資料。為建立原料藥和輔料與制劑的關(guān)聯(lián)考慮，僅應(yīng)要求提交模塊一的1.3.8.1原料藥、藥用輔料及藥包材證明文件。

3、質(zhì)量研究試驗資料

應(yīng)對擬定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的檢查方法進(jìn)行必要的驗證，以確證已經(jīng)建立的質(zhì)量控制方法能有效地控制轉(zhuǎn)移后藥品的質(zhì)量。應(yīng)對轉(zhuǎn)移前后的多批次藥品進(jìn)行全面的質(zhì)量對比研究（如雜質(zhì)譜、溶出曲線等關(guān)鍵質(zhì)量屬性，包括但不限于質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中收載的項目），重點證明轉(zhuǎn)移并未引起藥品中與藥物體內(nèi)吸收以及安全性、有效性有關(guān)的重要理化性質(zhì)和指標(biāo)的改變。具體可參照中國藥典及相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則中的有關(guān)要求開展研究驗證工作。

【筆記】此處“驗證”一詞應(yīng)慎重提出。檢查方法的驗證（方法學(xué)驗證）是在開發(fā)階段即已完成、在原境外生產(chǎn)藥品審評審批時即已核準(zhǔn)的。境外轉(zhuǎn)境內(nèi)本質(zhì)是生產(chǎn)場地變更，若申請人對生產(chǎn)場地變更的評估（不僅僅是制劑成品的檢驗，而是基于對整個生產(chǎn)過程的質(zhì)量管理和控制）結(jié)果為不產(chǎn)生現(xiàn)有檢查方法不可測的影響和改變，不需要開發(fā)額外的檢查方法、不需要制定額外的檢測項目和限度，則不應(yīng)當(dāng)要求重復(fù)開展驗證，而僅需進(jìn)行論證。

或者，額外的檢查方法及檢測項目和限度是基于藥典符合，不是因安全性或質(zhì)量可控性原因?qū)е碌脑黾訖z驗項目，則也不應(yīng)當(dāng)要求重復(fù)開展驗證，而僅需進(jìn)行論證。

4、直接接觸藥品的包裝材料研究資料

直接接觸藥品的包裝材料和容器原則上不得變更。應(yīng)提供與轉(zhuǎn)移方原使用的直接接觸藥品的包裝材料和容器進(jìn)行對比的資料，說明重要理化指標(biāo)和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的一致性。

【筆記】因為境內(nèi)外的供應(yīng)生態(tài)不同，若藥包材的質(zhì)量未發(fā)生改變，應(yīng)當(dāng)允許變更藥包材供應(yīng)商。

對于確必須改換藥包材的情況，應(yīng)當(dāng)接受相容性研究證明對藥品質(zhì)量沒有不利影響或者不劣于境外生產(chǎn)所用藥包材。——相較原料藥和輔料而言，藥包材應(yīng)當(dāng)在一定程度上有更大的選擇靈活度，其依據(jù)是開展相應(yīng)的相容性研究。

類似的例子：按照CDE《境外生產(chǎn)藥品分包裝備案程序和要求》“分包裝藥品使用的直接接觸藥品包裝材料和容器的來源和材質(zhì)應(yīng)與已獲準(zhǔn)上市藥品一致。如有變更，……進(jìn)行研究，屬于重大或中等變更的，完成審批或備案后，方可進(jìn)行藥品分包裝申請”亦接受境內(nèi)所用藥包材與境外所用不同。

從注冊策略上看，在提交境外轉(zhuǎn)境內(nèi)之前，若有可能盡量將擬境內(nèi)用的藥包材在境外藥品上完成變更，將藥包材變更摘出去單做，減少對境外轉(zhuǎn)境內(nèi)的審評影響。

轉(zhuǎn)移至境內(nèi)生產(chǎn)藥品所用的直接接觸藥品的包裝材料和容器如與轉(zhuǎn)移前一致的，可進(jìn)行上述關(guān)聯(lián)登記，也可與制劑申報資料一并申報。

【筆記】此處提供了靈活性，不強(qiáng)制登記，與相關(guān)法規(guī)文件一致：

1. 按照56號文“因特殊原因無法在平臺登記的原輔包，也可在藥品制劑注冊申請時，由藥品制劑注冊申請人一并提供原輔包研究資料”，并不強(qiáng)制藥包材登記；

2. 根據(jù)2016年《總局關(guān)于藥包材藥用輔料與藥品關(guān)聯(lián)審評審批有關(guān)事項的公告》“已批準(zhǔn)的藥包材、藥用輔料，其批準(zhǔn)證明文件在效期內(nèi)繼續(xù)有效。有效期屆滿后，可繼續(xù)在原藥品中使用”，也并不強(qiáng)制藥包材登記。

   直接接觸藥品的包裝材料和容器材質(zhì)未變更的情況下，包裝系統(tǒng)相容性資料可酌情簡化。

【筆記】若轉(zhuǎn)移前后藥包材未變更，似應(yīng)免于提交相關(guān)技術(shù)資料。為建立包材與制劑的關(guān)聯(lián)考慮，僅應(yīng)要求提交模塊一的1.3.8.1原料藥、藥用輔料及藥包材證明文件。

5、藥物穩(wěn)定性研究資料

需對轉(zhuǎn)移后的 3 批注冊批藥品進(jìn)行 6 個月加速試驗及長期留樣穩(wěn)定性考察，并與轉(zhuǎn)移方多批次藥品穩(wěn)定性情況進(jìn)行比較。

【筆記】該要求明顯異于、嚴(yán)于《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則》的生產(chǎn)場地變更，建議對境外轉(zhuǎn)境內(nèi)的穩(wěn)定性資料要求于上市后變更的對應(yīng)要求一致。

基于穩(wěn)定性考察結(jié)果，并結(jié)合已上市化學(xué)藥品變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則，綜合確定生產(chǎn)轉(zhuǎn)移后藥品有效期。

【筆記】此處“基于穩(wěn)定性考察結(jié)果”是指長期穩(wěn)定性達(dá)到擬定貨架期的結(jié)果嗎？若如此，則穩(wěn)定性資料要求明顯嚴(yán)于上市后變更的指導(dǎo)原則要求（3個月穩(wěn)定性）以及仿制藥一致性評價要求（6個月穩(wěn)定性）。

處方、工藝以及原輔包均未變更的情況下，影響因素試驗、使用中產(chǎn)品穩(wěn)定性研究等可酌情簡化或免于提供。

【筆記】除此之外，涉及運輸穩(wěn)定性的，境外轉(zhuǎn)境內(nèi)后運輸條件/極差條件仍在經(jīng)驗證的運輸穩(wěn)定性的驗證范圍之內(nèi)的，則也應(yīng)免于提供運輸穩(wěn)定性研究資料。

6、關(guān)聯(lián)變更的考慮

轉(zhuǎn)移至境內(nèi)生產(chǎn)藥品的生產(chǎn)工藝、規(guī)模、原輔包控制及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等如發(fā)生變更，應(yīng)參照相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則設(shè)計并開展相應(yīng)藥學(xué)研究，提供支持性研究資料。當(dāng)體外研究結(jié)果無法準(zhǔn)確判定變更對藥品安全性、有效性、質(zhì)量可控性的影響時，需考慮進(jìn)行生物等效性研究或/和非臨床試驗、臨床試驗等可比性研究。該部分申報資料按照 CTD 格式整理并對應(yīng)于相應(yīng)模塊項下。

【筆記】其中“原輔包控制”“質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)”等發(fā)生的變更，有可能是基于符合中國藥典或者中國GMP的某些細(xì)化要求而導(dǎo)致的“不得不變”，此時建議視其本質(zhì)，是否對藥品質(zhì)量有不利影響，若無，則不應(yīng)視為實質(zhì)上的“發(fā)生變更”。

（四）模塊四

除口服制劑外，轉(zhuǎn)移至境內(nèi)生產(chǎn)藥品需提供轉(zhuǎn)移前后樣品對比的制劑安全性試驗資料，如：注射制劑需提供注射局部刺激性、過敏性和溶血性試驗資料；皮膚外用制劑需提供皮膚刺激性和過敏性試驗資料。若藥學(xué)研究無法充分說明轉(zhuǎn)移前后樣品的質(zhì)量一致性，可能需要更多的非臨床橋接研究，如制劑安全性試驗、重復(fù)給藥毒性試驗和/或非臨床藥代動力學(xué)試驗等。對于需要開展非臨床試驗的，按照 CTD 格式提交相應(yīng)資料；對于無需開展的，可免于提交該項資料。

【筆記】該要求的提出，是偏向于將境外轉(zhuǎn)境內(nèi)視為“一致性評價”（見《化學(xué)藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價申報資料要求》）而非“生產(chǎn)場地變更”（見《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則》）。

建議技術(shù)上將境外轉(zhuǎn)境內(nèi)按生產(chǎn)場地變更要求和審評，避免混淆為一致性評價。

（五）模塊五

轉(zhuǎn)移至境內(nèi)生產(chǎn)藥品可參考仿制藥一致性評價的原則，即在藥學(xué)可比的基礎(chǔ)上，可不再要求體內(nèi)研究。對于部分藥品無法僅通過藥學(xué)對比研究證明其一致的，可以考慮采用 BE 對比研究評價藥物體內(nèi)行為的一致性，BE 研究可能涉及 PK-BE，或 PD-BE，或以臨床終點指標(biāo)的 BE。體內(nèi)生物等效性研究要求與化學(xué)藥品注冊分類 4 仿制藥要求一致。對于需要開展以臨床療效為終點評價指標(biāo)的等效性研究的，按照 CTD 格式提交臨床試驗資料。對于無需開展體內(nèi)研究的化學(xué)藥品，可免于提交該項資料。

【筆記】若通過藥學(xué)對比無法證明轉(zhuǎn)移前后的一致性，或者藥學(xué)對比結(jié)果證明轉(zhuǎn)移前后不一致，則申請人首先應(yīng)該做的是和CDE召開溝通交流會議，討論和確定這種情形下的研究要求。但從本質(zhì)上，不贊同將境外轉(zhuǎn)境內(nèi)視為“一致性評價”，因其技術(shù)本質(zhì)是生產(chǎn)場地變更而不是仿制，這是兩個不同的概念和不同的審評要求，不應(yīng)混淆。

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