研究背景

阿爾茨海默病（AD）是最常見的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，為癡呆患者的主要病因（60-80%）。腦脊液（CSF）中的蛋白組分可以反映大腦中發(fā)生的生物學(xué)變化，因此CSF中的部分蛋白可作為不同神經(jīng)退行性疾病的生物標(biāo)志物。目前AD常用的CSF生物標(biāo)志物包括Aβ42或Aβ42/40以及磷酸化tau蛋白和總tau蛋白。然而，這幾種生物標(biāo)志物無(wú)法反應(yīng)出AD多因素疾病的特性，且對(duì)于區(qū)分AD和其他非AD癡呆癥的作用有限。因此，繪制AD患者的CSF蛋白組圖譜將有助于更好地了解AD的多因素病理生理學(xué)特征，開發(fā)更有效的生物標(biāo)志物診斷工具。

為了對(duì)神經(jīng)疾病的生物標(biāo)志物和生物機(jī)制進(jìn)行深入研究，Olink于2021年成立了一個(gè)科學(xué)家合作社區(qū)——CORAL聯(lián)盟（點(diǎn)擊藍(lán)字了解詳情），來(lái)自阿姆斯特丹大學(xué)醫(yī)療中心的Charlotte E. Teunissen教授被委任聯(lián)盟項(xiàng)目主席。該聯(lián)盟利用Olink蛋白組學(xué)平臺(tái)，對(duì)血液和腦脊髓液（CSF）樣品進(jìn)行一系列研究，包括生物標(biāo)志物、致病機(jī)制、干預(yù)后有效標(biāo)志物及預(yù)測(cè)指標(biāo)等。

新文速遞Charlotte E. Teunissen團(tuán)隊(duì)近日系統(tǒng)研究了阿爾茲海默癥蛋白組圖譜。其中，在發(fā)現(xiàn)隊(duì)列中對(duì)輕度認(rèn)知障礙伴異常淀粉樣蛋白[MCI（Aβ+），n=50]、AD-癡呆（n=230）、非AD-癡呆（n=322）和無(wú)認(rèn)知障礙對(duì)照（n=195）共797份CSF樣本，使用Olink PEA 技術(shù)對(duì)665種蛋白進(jìn)行了組學(xué)分析，繪制了癡呆譜系疾病的CSF蛋白質(zhì)組圖譜。該研究同時(shí)開發(fā)了蛋白標(biāo)志物診斷Panel， 使用驗(yàn)證隊(duì)列1（n=62）及驗(yàn)證隊(duì)列2（n=513）進(jìn)行驗(yàn)證，為癡呆譜系疾病診斷和臨床試驗(yàn)提供了新的生物標(biāo)志物工具。相關(guān)研究成果發(fā)表于《自然·衰老》雜志。該研究工作是2021年Charlotte教授領(lǐng)導(dǎo)CORAL聯(lián)盟后的一項(xiàng)「里程碑式成果」。

研究解讀

借助Olink PEA蛋白組學(xué)中11個(gè)Olink Target Panel進(jìn)行蛋白檢測(cè)（心血管代謝、心血管II和III、細(xì)胞調(diào)節(jié)、發(fā)育、免疫應(yīng)答、免疫炎癥、代謝、神經(jīng)科學(xué)、癌癥II和器官損傷）。在發(fā)現(xiàn)隊(duì)列樣本中，首先分析了MCI（Aβ+）和AD-癡呆與對(duì)照組的CSF蛋白質(zhì)組學(xué)差異。MCI（Aβ+）組與對(duì)照組之間共有112個(gè)CSF蛋白水平存在差異，其中大多數(shù)蛋白質(zhì)在MCI（Aβ+）中被上調(diào)（n = 92）。而AD-癡呆組相比于對(duì)照組則有288個(gè)CSF蛋白具有差異變化，同樣大多數(shù)蛋白在AD-癡呆中上調(diào)（n = 281）。隨后，研究人員對(duì)AD-癡呆和非AD-癡呆組的CSF蛋白組學(xué)差異進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)了469個(gè)CSF蛋白在AD-癡呆和非AD-癡呆組之間表達(dá)水平不同，其中大多數(shù)蛋白在AD-癡呆中被上調(diào)，僅有16個(gè)蛋白在AD-癡呆組中低水平表達(dá)。

為了將研究發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為常規(guī)診斷和臨床試驗(yàn)中可使用的生物標(biāo)志物工具，研究人員通過分類分析并進(jìn)行交叉驗(yàn)證，找到了一個(gè)包含8個(gè)CSF蛋白的組合，可有效地區(qū)分AD-癡呆組和對(duì)照組（AD-診斷組a，AUC 0.96）。該組合在驗(yàn)證隊(duì)列1中的準(zhǔn)確率同樣很高（AUC = 0.94）。研究人員還用同樣的方法建立了一個(gè)可區(qū)分AD-癡呆和非AD-癡呆的蛋白組合（AD-差異化診斷組b），該組合包括9種CSF蛋白，AUC高達(dá)0.87。

為了進(jìn)一步驗(yàn)證AD-診斷組和AD-差異化診斷組panel的性能，研究人員采用Olink Focus定制化開發(fā)了可檢測(cè)AD兩個(gè)診斷組中13種蛋白的Panel，并在驗(yàn)證隊(duì)列2中進(jìn)行了驗(yàn)證。結(jié)果再次證實(shí)了兩個(gè)診斷組的有效性，區(qū)分MCI（Aβ+）和AD與對(duì)照組的準(zhǔn)確率大于0.95；區(qū)分AD-癡呆與非AD-癡呆的準(zhǔn)確率為0.79。研究總結(jié)

CSF蛋白變化圖譜有助于深入理解阿爾茨海默癥的發(fā)病機(jī)制，并將研究結(jié)果轉(zhuǎn)化為實(shí)用的CSF生物標(biāo)志物物panel，為診斷和臨床試驗(yàn)提供了新的生物標(biāo)志物工具，具有非常強(qiáng)的臨床轉(zhuǎn)化價(jià)值。本研究從新標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)到定制化Panel的轉(zhuǎn)化，分別使用了Olink Target Panel?及Focus Panel?技術(shù)路線，再一次為廣大科學(xué)家提供了從科研到臨床轉(zhuǎn)化的方法學(xué)工具及研究證據(jù)參考。

參考資料：

1.?Marta del Campo?et?al. CSF proteome profiling across the Alzheimer's disease spectrum reflects the multifactorial nature of the disease and identifies specific biomarkers panels. Nature Aging. 2022.

來(lái)源：Olink Proteomics