一、背景

在2020年版新的《藥品注冊(cè)管理辦法》確立“基于風(fēng)險(xiǎn)啟動(dòng)的注冊(cè)核查模式”以來(lái)，有兩份文件最為重要，因?yàn)橐?guī)定了注冊(cè)核查啟動(dòng)的原則，以及啟動(dòng)核查之后的工作程序和流程。這兩份文件分別為CDE制定的《藥品注冊(cè)核查檢驗(yàn)啟動(dòng)工作程序（試行）》和CFDI制定的《藥品注冊(cè)核查工作程序（試行）》。

二、注冊(cè)核查的歷史沿革：基于風(fēng)險(xiǎn)啟動(dòng)注冊(cè)核查模式的確立

2.1 基于風(fēng)險(xiǎn)啟動(dòng)注冊(cè)核查模式的確立發(fā)展過(guò)程

2.2 基于風(fēng)險(xiǎn)啟動(dòng)注冊(cè)核查的內(nèi)涵

藥品注冊(cè)核查的目的或者說(shuō)定位，是為了核實(shí)申報(bào)資料的真實(shí)性、一致性以及藥品上市商業(yè)化生產(chǎn)條件，檢查藥品研制的合規(guī)性、數(shù)據(jù)可靠性等。不是全體系的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范檢查。

2.3 基于風(fēng)險(xiǎn)啟動(dòng)注冊(cè)核查關(guān)鍵點(diǎn)總結(jié)

基于風(fēng)險(xiǎn)啟動(dòng)的注冊(cè)核查可以總結(jié)為3點(diǎn)：

● 基于風(fēng)險(xiǎn)啟動(dòng)

● 并聯(lián)程序

● 檢查主體：CFDI

三、《藥品注冊(cè)核查檢驗(yàn)啟動(dòng)工作程序（試行）》的內(nèi)容框架

注冊(cè)核查工作程序（試行）》共有七章，50條，主要從啟動(dòng)的原則、程序、時(shí)限和要求進(jìn)行規(guī)定。

四、啟動(dòng)藥品注冊(cè)核查的風(fēng)險(xiǎn)因素

啟動(dòng)藥品注冊(cè)核查的原則是基于風(fēng)險(xiǎn)，考慮的風(fēng)險(xiǎn)因素包括品種因素和研發(fā)生產(chǎn)主體合規(guī)因素。

4.1 品種因素高風(fēng)險(xiǎn)：

上市許可注冊(cè)申請(qǐng)：

（1）化學(xué)藥品創(chuàng)新藥和改良型新藥；

（2）中藥創(chuàng)新藥、改良型新藥、古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑和中藥注射劑；

（3）生物制品

（4）采用創(chuàng)新生產(chǎn)工藝或常規(guī)生產(chǎn)工藝中引入新技術(shù)，經(jīng)評(píng)估可能增加風(fēng)險(xiǎn)的品種

補(bǔ)充申請(qǐng)：

（1）涉及生產(chǎn)工藝或生產(chǎn)場(chǎng)地重大變更的疫苗和血液制品以及細(xì)胞治療產(chǎn)品等；

（2）涉及生產(chǎn)工藝重大變更的中藥注射劑；

（3）變更生產(chǎn)工藝后采用創(chuàng)新生產(chǎn)工藝或常規(guī)生產(chǎn)工藝中引入新技術(shù)，經(jīng)評(píng)估可能增加風(fēng)險(xiǎn)的品種

4.2 品種因素中風(fēng)險(xiǎn)

上市許可注冊(cè)申請(qǐng)：

（1）脂質(zhì)體、微球、微乳、長(zhǎng)效或緩控釋制劑、吸入制劑等復(fù)雜劑型；

（2）特殊化學(xué)藥品（包括合成多肽、小分子核酸、多糖、生物來(lái)源化學(xué)藥品、發(fā)酵工藝生產(chǎn)的化學(xué)藥品等）以及處方中含有大毒藥材的中藥民族藥等特殊品種；

（3）采用非常規(guī)生產(chǎn)工藝的品種

補(bǔ)充申請(qǐng)：

（1）除疫苗、血液制品以及細(xì)胞治療產(chǎn)品等外，涉及生產(chǎn)工藝或生產(chǎn)場(chǎng)地重大變更的其他生物制品；

（2）除生產(chǎn)工藝重大變更外，涉及其他重大變更的中藥注射劑；

（3）經(jīng)評(píng)估，變更后采用非常規(guī)生產(chǎn)工藝的品種

4.3 合規(guī)因素高風(fēng)險(xiǎn)

（1）近三年在技術(shù)審評(píng)、注冊(cè)核查、監(jiān)督檢查等過(guò)程中發(fā)現(xiàn)真實(shí)性問(wèn)題的；

（2）近三年在注冊(cè)工作中發(fā)現(xiàn)存在《藥品管理法》第一百四十一條相關(guān)情形的；

（3）僅用于中國(guó)注冊(cè)的生物等效性研究數(shù)據(jù)由境外臨床研究機(jī)構(gòu)完成的；

（4）藥品生產(chǎn)企業(yè)尚無(wú)同劑型品種上市的或近三年未接受過(guò)國(guó)內(nèi)外監(jiān)管機(jī)構(gòu)注冊(cè)核查的；

（5）支持藥品上市的關(guān)鍵臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)研究機(jī)構(gòu)近三年未接受過(guò)國(guó)內(nèi)外藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)注冊(cè)核查、監(jiān)督檢查的。

4.4 合規(guī)因素中風(fēng)險(xiǎn)

申辦方與臨床試驗(yàn)項(xiàng)目研究機(jī)構(gòu)之間（包括臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)、中心實(shí)驗(yàn)室、生物樣本分析檢測(cè)機(jī)構(gòu)、承擔(dān)部分研究者職責(zé)的合同研究組織），或臨床試驗(yàn)項(xiàng)目研究機(jī)構(gòu)之間存在相關(guān)利益關(guān)系的。

五、風(fēng)險(xiǎn)因素的判定

品種因素有高中低3種，合規(guī)因素有高中低3種，風(fēng)險(xiǎn)判定共9種組合，判定為就高原則。

判定為高風(fēng)險(xiǎn)100%核查，中風(fēng)險(xiǎn)10%的核查比例，低風(fēng)險(xiǎn)為2%的核查比例。

六、《藥品注冊(cè)核查工作程序（試行）》內(nèi)容框架

《藥品注冊(cè)核查工作程序（試行）》共分4章，共60條。最重要的章節(jié)為第三章，對(duì)注冊(cè)核查工作的流程，核查的要求以及核查工作的時(shí)限等做了詳細(xì)說(shuō)明。

七、藥品注冊(cè)核查工作流程

核查工作流程主要涉及3方，CDE基于風(fēng)險(xiǎn)決定是否啟動(dòng)，CFDI負(fù)責(zé)具體核查工作。

八、藥品注冊(cè)核查實(shí)施的法規(guī)體系

關(guān)于注冊(cè)核查的全流程框架為CDE基于風(fēng)險(xiǎn)判定是否啟動(dòng)，啟動(dòng)后CFDI負(fù)責(zé)具體核查工作，核查工作細(xì)分環(huán)節(jié)有核查工作流程、核查判定的原則要點(diǎn)等，此外還涉及注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)核查和上市前生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范檢查銜接等。

九、企業(yè)應(yīng)對(duì)注冊(cè)核查的準(zhǔn)備

結(jié)合判定原則要點(diǎn)文件（附件2-4），關(guān)于注冊(cè)核查的目的可以總結(jié)為真實(shí)性、一致性、可靠性和合規(guī)性，即（1）申報(bào)資料的真實(shí)性、一致性；（2）原始資料數(shù)據(jù)可靠性；（3）研究合規(guī)性。

藥理毒理學(xué)研究現(xiàn)場(chǎng)核查主要是對(duì)藥理毒理學(xué)研究情況，包括藥理和（或）毒理研究的條件、方案執(zhí)行情況、數(shù)據(jù)記錄和結(jié)果報(bào)告等方面進(jìn)行的核查。

藥物臨床試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)核查主要是核對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料與臨床試驗(yàn)的原始記錄和文件，評(píng)價(jià)試驗(yàn)實(shí)施、數(shù)據(jù)記錄和結(jié)果報(bào)告是否符合試驗(yàn)方案和藥物臨床試驗(yàn)相關(guān)法規(guī)，同時(shí)關(guān)注受試者保護(hù)。

藥學(xué)研制現(xiàn)場(chǎng)核查主要是對(duì)藥學(xué)研制情況，包括藥學(xué)處方與工藝研究、樣品試制、質(zhì)量控制研究及穩(wěn)定性研究等研制工作的原始數(shù)據(jù)、記錄和現(xiàn)場(chǎng)進(jìn)行的核查。

生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)核查是對(duì)藥品注冊(cè)申請(qǐng)的商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)工藝驗(yàn)證、樣品生產(chǎn)過(guò)程等進(jìn)行核實(shí)，對(duì)其是否與申報(bào)的或者核定的原輔料及包裝材料來(lái)源、處方、生產(chǎn)工藝、檢驗(yàn)方法和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、穩(wěn)定性研究等相符合，相關(guān)商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)過(guò)程的數(shù)據(jù)可靠性以及是否具備商業(yè)化生產(chǎn)條件進(jìn)行確認(rèn)。

具體核查要點(diǎn)在此不一一詳細(xì)羅列，可以參考附件2-4。下面詳細(xì)介紹應(yīng)對(duì)注冊(cè)核查，企業(yè)的準(zhǔn)備。

9.1 注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查前企業(yè)確認(rèn)

前文已經(jīng)介紹，CDE基于風(fēng)險(xiǎn)決定啟動(dòng)核查之后，發(fā)送核查通知后，企業(yè)需要先確認(rèn)核查。

說(shuō)明：附件主要是GMP檢查文件，生產(chǎn)許可證、品種情況詳細(xì)文件等。

9.2 核查第一步：匯報(bào)

匯報(bào)包括兩方面內(nèi)容，一是核查組向企業(yè)進(jìn)行匯報(bào)，核查人員構(gòu)成、向企業(yè)出示授權(quán)證明文件，告知本次核查的目的范圍等。第二是核查組要求企業(yè)準(zhǔn)備一份書(shū)面匯報(bào)文件（PPT）向核查組匯報(bào)要核查的品種及有關(guān)方面的情況?？偨Y(jié)起來(lái)可以分為3塊內(nèi)容，一是品種的研發(fā)歷程、來(lái)龍去脈，研發(fā)數(shù)據(jù)等，該部分內(nèi)容可以在注冊(cè)申報(bào)資料中摘取。第二是下文9.4、9.5介紹的現(xiàn)場(chǎng)準(zhǔn)備資料部分，可以簡(jiǎn)單列表放入PPT中。第三是介紹核查準(zhǔn)備情況以及現(xiàn)場(chǎng)生產(chǎn)計(jì)劃安排等。

9.3 藥理毒理學(xué)核查企業(yè)資料準(zhǔn)備

9.4 研制現(xiàn)場(chǎng)核查企業(yè)資料準(zhǔn)備

9.5 生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)核查企業(yè)資料準(zhǔn)備

9.6 安排陪同人員

現(xiàn)場(chǎng)核查人員一般由CFDI派出2名核查人員，同時(shí)一般省藥監(jiān)局安排一名人員作為協(xié)助核查人員。企業(yè)需要安排陪同人員，陪同人員一般選擇對(duì)該品種研發(fā)生產(chǎn)比較熟悉的一位負(fù)責(zé)人，同時(shí)安排3-5名（能少不要多）現(xiàn)場(chǎng)核查資料時(shí)，協(xié)助整理遞送資料的項(xiàng)目人員。

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