慢性應(yīng)激的抵抗性是指以健康的方式從逆境中恢復(fù)的能力，是由多個腦回路功能的適應(yīng)性變化介導(dǎo)的。臨床前證據(jù)表明，包括內(nèi)側(cè)前額葉皮層（mPFC）、海馬體、腹側(cè)被蓋區(qū)（VTA）、藍(lán)斑和伏隔核（NAc）在內(nèi)的幾個大腦區(qū)域及其相關(guān)神經(jīng)回路參與了對壓力的抵抗。然而，感覺新皮層是如何處理壓力特征，編碼應(yīng)激抵抗的，目前尚不清楚。

機(jī)體存在對抗負(fù)性應(yīng)激的能力，稱為“心理韌性”。“心理韌性”是指機(jī)體以健康的方式從應(yīng)激、創(chuàng)傷或長期逆境中恢復(fù)的能力。揭示“心理韌性”的生物學(xué)機(jī)制，將為精神疾病防治開辟新途徑。

南方醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院/琶洲實(shí)驗室朱心紅教授團(tuán)隊基于經(jīng)典的抑郁模型——社會失敗模型（Chronic Social Defeat Stress, CSDS）探索心理韌性發(fā)生的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制，并于近期取得重大進(jìn)展。相關(guān)研究成果于2023年3月30日以“A thalamic- primary auditory cortex circuit mediates resilience to stress（丘腦-初級聽覺皮層環(huán)路介導(dǎo)心理韌性）”為題發(fā)表在Cell 雜志上。

丘腦-初級聽覺皮層環(huán)路介導(dǎo)慢性壓力模型中“心理韌性”的產(chǎn)生(本文摘要圖)

結(jié)果解讀

1、CSDS后，RES小鼠A1中PV-INs激活增加

研究人員首先在CSDS模型的抵抗鼠（RES）中發(fā)現(xiàn)，初級聽覺皮層（A1）中c-Fos+細(xì)胞的熒光強(qiáng)度低于對照。并且，免疫熒光、膜片鉗技術(shù)和鈣成像發(fā)現(xiàn)是由于PV-INs激活所介導(dǎo)的抑制作用增加，才導(dǎo)致CSDS后RES小鼠A1的神經(jīng)元活性降低[Fig.1]。

Figure 1 CSDS后，RES小鼠A1中PV INs的激活增加

2、A1中PV-INs的長程突觸連接

通過示蹤發(fā)現(xiàn)，A1中PV-IN的大多數(shù)長程輸入來自同側(cè)MG（內(nèi)側(cè)膝狀體），這是丘腦通往聽覺皮層的主要通道，研究人員將投射到A1 PV-IN的MG神經(jīng)元稱為“MGPV神經(jīng)元”。首先，在FST和10天CSDS范式中，化學(xué)激活MG-A1神經(jīng)元產(chǎn)生了抗抑郁樣作用[Fig.2]。此外，化學(xué)遺傳學(xué)激活MGPV神經(jīng)元逆轉(zhuǎn)了SUS小鼠社會接觸比率的下降。

Figure 2 激活MG-A1神經(jīng)元產(chǎn)生抗抑郁作用

3、CSDS后RES小鼠中MGPV神經(jīng)元的丘腦輸入增強(qiáng)

在C57BL/6J小鼠中進(jìn)行10天CSDS范式后，研究人員對來自對照、SUS和RES小鼠A1的25868個細(xì)胞進(jìn)行了單核RNA測序（snRNA-seq）。對測序結(jié)果中的PV-INs進(jìn)行了重新聚類，發(fā)現(xiàn)III型PV-INs僅限于RES小鼠的A1中。在AMPA受體的四個亞基中，GluA2（由Gria2編碼）在A1 PV-INs中高度表達(dá)。并進(jìn)一步證明，MGPV神經(jīng)元的丘腦突觸輸入有助于CSDS后小鼠的抵抗性[Fig.3]。通過記錄PV-cre小鼠A1 Ca2+瞬態(tài)，確定了應(yīng)激相關(guān)信息在MG和A1之間的表達(dá)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)面對應(yīng)激時，正是CSDS早期攻擊誘導(dǎo)的MGPV神經(jīng)元的短期超極化導(dǎo)致RES小鼠MGPV神經(jīng)元激活增加。

Figure 3 CSDS后RES小鼠中MGPV神經(jīng)元的丘腦輸入增強(qiáng)

4、突觸前BDNF-TrkB信號傳導(dǎo)介導(dǎo)丘腦輸入對MGPV神經(jīng)元的突觸發(fā)生

最后，研究人員提出Bdnf–TrkB信號傳導(dǎo)可能參與了CSDS后RES小鼠MGPV神經(jīng)元的結(jié)構(gòu)變化。體內(nèi)微透析檢測了BDNF的細(xì)胞外濃度，光抑制小鼠A1區(qū)4小時后發(fā)現(xiàn)BDNF水平增加。病毒敲低MGA1神經(jīng)元中的TrkB使SUS小鼠的百分比增加到81%[Fig.4]。這些結(jié)果表明，在丘腦初級聽覺回路中促進(jìn)突觸前BDNF–TrkB信號傳導(dǎo)對應(yīng)激后的抵抗作用至關(guān)重要。

Figure 4 突觸前BDNF–TrkB信號介導(dǎo)丘腦輸入對MGPV神經(jīng)元的突觸發(fā)生

總結(jié)

在這項研究中，朱心紅教授團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)了一個涉及初級聽覺區(qū)域的微環(huán)路，它介導(dǎo)了對壓力的自然抵抗（心理韌性）和其中的分子機(jī)制。具體而言，同側(cè)內(nèi)側(cè)膝狀體（MG）的丘腦輸入激活初級聽覺皮層（A1）中的PV中間神經(jīng)元，這對于暴露于慢性社交挫敗應(yīng)激后小鼠的心理韌性至關(guān)重要。同時發(fā)現(xiàn)，應(yīng)激事件引起的內(nèi)側(cè)膝狀體谷氨酸神經(jīng)元超極化是應(yīng)激抵抗的早期事件，光遺傳學(xué)方法模擬內(nèi)側(cè)膝狀體谷氨酸神經(jīng)元的超極化，可在多種動物模型上產(chǎn)生長效抗抑郁樣效應(yīng)，為發(fā)展具有長效抗抑郁神經(jīng)調(diào)控技術(shù)提供了新腦區(qū)和干預(yù)新策略。

原文鏈接:

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(23)00214-3

編譯作者：Young（brainnews創(chuàng)作團(tuán)隊）

校審：Simon（brainnews編輯部）

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