?

流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)二型糖尿病能使阿爾茲海默?。ɡ夏臧V呆）的發(fā)生率增加1.5-2.5倍，是老年癡呆發(fā)生的重要風(fēng)險因素，因此人們提出阿爾茲海默病是第三類型糖尿病。但是引起糖尿病人群認(rèn)知損傷的機(jī)制還不清楚。

2021年1月7日，中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)申勇教授課題組在國際著名阿爾茲海默病協(xié)會的官方雜志Alzheimer's & Dementia:在線發(fā)表題為“Increased β-site APP cleaving enzyme 1-mediated insulin receptor cleavage in type 2 diabetes mellitus with cognitive impairment”的研究論文。發(fā)現(xiàn)了阿爾茲海默?。ˋD）致病關(guān)鍵蛋白酶，β-淀粉樣前體蛋白（APP）切割酶（BACE1）在二型糖尿病患者體內(nèi)異常升高，通過剪切胰島素受體而影響胰島素敏感性，參與胰島素抵抗的發(fā)生。并首次提出BACE1不僅通過促進(jìn)淀粉樣蛋白（Aβ）的產(chǎn)生、且可能通過促進(jìn)胰島素抵抗進(jìn)而增加二型糖尿病患者的認(rèn)知損傷發(fā)生風(fēng)險。

該課題組通過和中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院老年科康冬梅、葛余浩和張薇薇主任等合作開展的臨床隊(duì)列研究中發(fā)現(xiàn)，傳統(tǒng)上認(rèn)為只有在認(rèn)知障礙病人血液內(nèi)增加的BACE1蛋白水平及其切割β-淀粉樣前體蛋白的活性，同樣也在二型糖尿病人群中增加。該研究組還發(fā)現(xiàn)，BACE1蛋白在糖尿病人體內(nèi)的增加，會過度的切割胰島素受體（INSR），釋放細(xì)胞膜胰島素受體到血液中，影響胰島素信號傳遞，因此，BACE1的上調(diào)是胰島素抵抗發(fā)生新的風(fēng)險因素。鑒于胰島素抵抗本身是認(rèn)知損傷的重要病理機(jī)制，糖尿病患者體內(nèi)的BACE1可能通過促進(jìn) Aβ產(chǎn)生與胰島素抵抗等多種機(jī)制促進(jìn)認(rèn)知損傷發(fā)生。

目前，很多臨床研究發(fā)現(xiàn)血糖控制能夠顯著改善糖尿病人群的認(rèn)知障礙。相一致的是，該項(xiàng)研究還發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)高血糖癥是促進(jìn)BACE1高表達(dá)的主要病理機(jī)制。因此，BACE1不僅是聯(lián)系二型糖尿病與認(rèn)知障礙發(fā)生的橋梁，也是改善二型糖尿患者體內(nèi)胰島素抵抗以及二型糖尿病相關(guān)認(rèn)知障礙發(fā)生的關(guān)鍵靶點(diǎn)。并且BACE1對胰島素受體異常切割只發(fā)生在糖尿病人群中，血漿內(nèi)的游離胰島素受體能夠很好地區(qū)分糖尿病相關(guān)認(rèn)知障礙患者和單純認(rèn)知障礙患者，這將為開展糖尿病相關(guān)認(rèn)知障礙患者的相關(guān)臨床研究，提供很好診斷與治療標(biāo)記物。

圖1，BACE1通過多條通路參與二型糖尿病人認(rèn)知損傷發(fā)生

中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)博士研究生包紅和劉一鳴為共同第一作者，申勇教授和特任副研究員高峰為共同通訊作者。該研究獲得了了科技部、中科院、國家自然科學(xué)基金委的資助，得到了安徽省和中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)的大力支持。

文件鏈接：https://alz-journals.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/alz.12276

（生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)部、神經(jīng)退行性疾病研究中心、科研部）