來源：博雅輯因、ASGCT報(bào)告

2023年5月19日，博雅輯因在美國洛杉磯舉行的第26屆ASGCT上以口頭報(bào)告形式發(fā)布其體內(nèi)RNA編輯療法在非人靈長(zhǎng)類(NHP)模型（包括疾病模型）中的臨床前概念驗(yàn)證數(shù)據(jù)。這一療法基于公司擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的LEAPER?2.0技術(shù)開發(fā)，LEAPER?2.0無需引入外源蛋白、通過特殊設(shè)計(jì)的環(huán)狀RNA實(shí)現(xiàn)RNA編輯。

來自特定非人靈長(zhǎng)類(NHP)疾病模型的數(shù)據(jù)，證明了基于LEAPER?2.0的體內(nèi)RNA編輯在研療法的臨床前安全性和有效性，并展示了出色的編輯效率。LEAPER?利用特殊設(shè)計(jì)的arRNA（ADAR-recruiting RNA）招募內(nèi)源ADAR蛋白（Adenosine Deaminase Acting on RNA），實(shí)現(xiàn)了對(duì)RNA的高效、精準(zhǔn)編輯。此外，無需引入外源蛋白的特性，顯著降低了遞送難度，并避免了相關(guān)的免疫原性等問題。博雅輯因還開發(fā)了算法以限制旁觀者效應(yīng)，保證了LEAPER?2.0的高特異性。這些成果顯示，博雅輯因將LEAPER?2.0轉(zhuǎn)化為全新療法的工作取得了實(shí)質(zhì)進(jìn)展。

博雅輯因首席技術(shù)官袁鵬飛博士表示，“這項(xiàng)體內(nèi)RNA編輯療法的巨大潛力令人振奮，它有望通過A到G的編輯來解決很多還沒有被滿足的治療需求，特別是不僅僅局限于修正G到A的突變。我們的團(tuán)隊(duì)正在聚合內(nèi)部資源以及拓展外部合作，推進(jìn)領(lǐng)先項(xiàng)目，以開發(fā)出真正能夠?yàn)榛颊邘慝@益和改變的創(chuàng)新療法。我們當(dāng)前主要聚焦在眼科、神經(jīng)肌肉和中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病等領(lǐng)域。”

ASGCT會(huì)議

演講題目：通過AAV遞送LEAPER?在非人靈長(zhǎng)類(NHP)中實(shí)現(xiàn)安全高效RNA編輯

會(huì)議主題:基因靶向和基因修正：新技術(shù)

報(bào)告時(shí)間:北京時(shí)間2023年5月19日星期五5:00am-5:15am

摘要編號(hào):233

摘要：

從理論上講，可編程的A到G編輯可以治療近一半由單核苷酸多態(tài)性(SNPs)引起的遺傳病，包括那些導(dǎo)致過早終止密碼子或剪接位點(diǎn)突變的疾病。作為一種重要的轉(zhuǎn)錄后修飾，作用于RNA的腺苷脫氨酶（ADAR）介導(dǎo)的RNA編輯廣泛存在于真核細(xì)胞中。在這一過程中，腺苷經(jīng)過脫氨基變成肌苷，肌苷在隨后的剪接或翻譯機(jī)制中被識(shí)別為鳥苷，從而實(shí)現(xiàn)遺傳信息的重寫。目前已經(jīng)開發(fā)出幾種依賴ADAR的RNA堿基編輯工具。其中，LEAPER及其升級(jí)版LEAPER2.0實(shí)現(xiàn)了精確、高效和126分子療法（2023年4月基因靶向和基因校正的第31卷第4S1期:新技術(shù)通過工程環(huán)狀arRNAs(circ-arRNAs)和內(nèi)源性ADAR對(duì)RNA轉(zhuǎn)錄物進(jìn)行長(zhǎng)效編輯）。然而，鑒于內(nèi)源性ADAR的表達(dá)因器官和物種而異，并且遞送途徑的選擇尚未經(jīng)過徹底驗(yàn)證，因此目前尚不清楚這種方法用于治療是否現(xiàn)實(shí)。

在本文中，博雅輯因報(bào)告了LEAPER2.0可以通過AAV對(duì)NHPs進(jìn)行高效和安全的RNA編輯。具體而言，博雅輯因測(cè)試了三種劑量(3×1012,1×1013和3×1013vg/kg)將circ-arRNA遞送到NHPs中，在感染后1-3個(gè)月內(nèi)，肝臟的總體編輯效率達(dá)到了約50%。實(shí)驗(yàn)組的丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)活性水平、體重和細(xì)胞因子分析均與對(duì)照組相當(dāng)，肝臟切片顯示整個(gè)實(shí)驗(yàn)過程中無肝損傷。為了測(cè)試circ-arRNA介導(dǎo)的靶向RNA編輯是否影響內(nèi)源性ADAR活性，博雅輯因在兩個(gè)3×1013vg/kgNHPs和對(duì)照組中進(jìn)行了AEI(Alu editing index)測(cè)定。結(jié)果表明，兩者的AEI無顯著差異，表明內(nèi)源性ADAR編輯不受影響。與基于ADAR2DD(ADAR2脫氨酶結(jié)構(gòu)域)的RNA編輯相比，內(nèi)源性ADAR-based RNA編輯在轉(zhuǎn)錄組水平上具有特異性。博雅輯因在NHP肝臟中再次進(jìn)行了全轉(zhuǎn)錄組RNA測(cè)序分析，只檢測(cè)到18個(gè)潛在的脫靶位點(diǎn)，其中大多數(shù)要么位于3'UTR區(qū)域，要么引起同義突變。最小自由能分析表明，這些脫靶命中都沒有與circ-arRNA形成穩(wěn)定的雙鏈。因此，這些位點(diǎn)不太可能是序列依賴的脫靶位點(diǎn)。綜上所述，結(jié)果表明，通過AAV遞送的LEAPER2.0能夠在NHP動(dòng)物中實(shí)現(xiàn)高效編輯，并具有潛在的長(zhǎng)期持久性，這在治療和生物醫(yī)學(xué)研究中顯示出廣泛的適用性。

關(guān)于博雅輯因

博雅輯因(EdiGene,Inc.)是一家專注基因編輯療法開發(fā)、處于臨床階段的生物醫(yī)藥企業(yè)，致力于為血液疾病、腫瘤、眼科、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等疾病領(lǐng)域患者帶來變革型療法。公司基于在基因編輯、高通量基因組編輯篩選和生物信息等領(lǐng)域的前沿科技創(chuàng)新實(shí)力，推進(jìn)國際領(lǐng)先的體外和體內(nèi)基因編輯療法開發(fā)。公司已經(jīng)建立了包括體外療法造血干細(xì)胞平臺(tái)、體外療法通用型CAR-T平臺(tái)、體內(nèi)療法RNA堿基編輯平臺(tái)在內(nèi)的多個(gè)治療平臺(tái)。