肺癌 Ⅲ 期被稱為肺癌局部晚期，其中 25% 的非小細(xì)胞肺癌肺癌患者，發(fā)現(xiàn)時(shí)就已經(jīng)是 Ⅲ 期[1]。

這時(shí)的腫瘤細(xì)胞尚未轉(zhuǎn)移到全身，僅出現(xiàn)區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，但還沒有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；亦或者是腫瘤本身可能比較大、或已經(jīng)侵犯胸壁。
根據(jù)臨床醫(yī)生表示，肺癌 Ⅲ 期的腫瘤雖未擴(kuò)散出胸腔，但大約僅 36% 的患者可以手術(shù)，剩下的 64% 常因腫瘤細(xì)胞侵犯淋巴及浸潤情況嚴(yán)重，導(dǎo)致無法手術(shù)治療[2]。

問

無法開刀的?Ⅲ 期非小細(xì)胞肺癌，有什么治療方案？

答

除了要盡可能的控制疾病，還需要在副作用、進(jìn)展的前提下，盡可能積極治療，除了傳統(tǒng)的化療、放療，還可以考慮免疫治療、靶向治療和新輔助治療。

?01??

放療化療

Ⅲ 期不可切除非小細(xì)胞肺癌患者，如果身體條件許可，標(biāo)準(zhǔn)治療是給予化療同步胸部放療。

在接受治療時(shí)，需要根據(jù)患者情況進(jìn)行個(gè)體化的放療計(jì)劃和積極的支持治療，同時(shí)避免治療的中斷或劑量的降低。

過去幾十年放化療是唯一手段，然而 Ⅲ 期不可切除非小細(xì)胞肺癌在放化療后的疾病復(fù)發(fā)率為 20-30%[2]。

因此在療程結(jié)束后，仍然需要觀察疾病、定期影像復(fù)查以監(jiān)測病情進(jìn)展。

?02??

免疫治療

近年加入肺癌治療的免疫療法，有機(jī)會(huì)翻轉(zhuǎn) Ⅲ 期不可切除非小細(xì)胞肺癌患者命運(yùn)。

免疫治療 PD-L1 抑制劑通過破壞癌細(xì)胞與免疫細(xì)胞之間的互動(dòng)，使免疫細(xì)胞成功辨認(rèn)癌細(xì)胞，并進(jìn)行清除癌細(xì)胞，達(dá)到治療目的。

在 2021 ASCO 發(fā)布 PACIFIC Ⅲ 期臨床試驗(yàn)[3]。肺癌 Ⅲ 期的患者在接受放化療之后，使用度伐利尤單抗（I藥）治療，其 5 年總生存率為 42.9%，而安慰劑組為 33.4%。

此外，在療程最長為一年的治療后，接受度伐利尤單抗（I藥）治療的 Ⅲ 期不可切除非小細(xì)胞肺癌患者中， 33.1% 的患者在入組 5 年后仍未出現(xiàn)疾病進(jìn)展，而安慰劑組為 19%。

目前度伐利尤單抗（I藥）已在國內(nèi)獲批，用于 “?以根治為目的，在放化療后的 Ⅲ 期不可切除非小細(xì)胞肺癌治療?”。

玫克微朵提醒：有文獻(xiàn)表明?[4]?如果 Ⅲ 期不可切除非小細(xì)胞肺癌患者，如果存在 EGFR 基因或 HER2 基因突變，那么使用度伐利尤單抗（I藥）治療的效果一般。

但該文獻(xiàn)試驗(yàn)樣本量少、試驗(yàn)時(shí)間也未達(dá)標(biāo)，結(jié)果還需要進(jìn)一步研究。

能肯定的是，免疫治療為疾病患者提供突破性的治療方案，給予了不可切除的的非小細(xì)胞肺癌患者治愈的希望，患者因此能與主治醫(yī)師討論更多的治療方案。

?03??

靶向治療

靶向治療不僅能有目標(biāo)性的抑制腫瘤細(xì)胞的發(fā)展，通過抑制癌基因信號(hào)、延緩腫瘤進(jìn)展，讓 Ⅲ 期不可切除非小細(xì)胞肺癌患者有帶瘤生存、肺癌慢病化。

靶向藥除了常見的 TKI 藥物，還有抗血管生成靶向藥物。其作用原理與一般的 TKI 藥物又有所區(qū)別，通過阻斷供給腫瘤細(xì)胞養(yǎng)分的血管，從根本上直接誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡。

在我國有份研究顯示?[5]?Ⅲ 期不可切除非小細(xì)胞肺癌患者，使用抗血管生成靶向藥物阿帕替尼聯(lián)合同步放化療后，中位 PFS 為 13.47 個(gè)月、中位 OS 為 26.6 個(gè)月，而放化療組的中位 PFS 為 10 個(gè)月、中位總生存期 23.3 個(gè)月。

這意味著，阿帕替尼聯(lián)合同步放化療對總生存期能有效延長。

在另一項(xiàng)研究針對兩者的不良反應(yīng)做深入的研究顯示?[6]，阿帕替尼聯(lián)合同步放化療的副作用率為 13.33%，顯著低于放化療組 40%?。

從研究結(jié)果表明[5-6]

• 阿帕替尼聯(lián)合同步放化療治療局部晚期非小細(xì)胞肺癌患者耐受性及安全性良好；

  
  

• 阿帕替尼聯(lián)合同步放化療，可延長局部晚期非小細(xì)胞肺癌患者的中位 PFS 和 OS，并可用于治療 Ⅲ 期不可切除的非小細(xì)胞肺癌；

  
  

• 在治療 Ⅲ 期不能手術(shù)的非小細(xì)胞肺癌，阿帕替尼聯(lián)合同步放化療的不良反應(yīng)較小。

?04??

新輔助化療

隨著醫(yī)療發(fā)展，通過新輔助治療，在一定的時(shí)間之內(nèi)使腫瘤的縮小，達(dá)到有效的降期，從不可手術(shù)轉(zhuǎn)化為可以手術(shù)，甚至可以達(dá)到根治性的手術(shù)切除。

新輔助化療可以理解為術(shù)前化療。對于肺癌 Ⅲ 期的患者，通過新輔助化療能夠降低局部腫瘤分期，控制腫瘤在全身的發(fā)展，增加了手術(shù)完全切除的機(jī)會(huì)，并可能延長生存周期?[7]。

新輔助化療的優(yōu)勢[8]：

• 可減滅局部腫瘤和轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)細(xì)胞，增加手術(shù)的可切除性

• 使腫瘤縮小、降低腫瘤分期

• 消滅或預(yù)防術(shù)前可能存在的微小腫瘤病灶、微轉(zhuǎn)移

• 與術(shù)后患者相比，提高了化療的耐受性

• 術(shù)前因腫瘤血供保持完整，化療藥物更有效地到達(dá)病灶

• 可測量出因病灶的存在，活體藥敏檢測的效果

• 在新輔助化療后，手術(shù)切除的病灶和轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)，能消除腫瘤組織的耐藥性，抑制腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的根源

?05??

新輔助免疫+輔助治療

隨著免疫治療的興起，新輔助免疫治療的臨床試驗(yàn)也陸續(xù)開展。免疫治療不僅可以應(yīng)用于晚期癌癥患者，而是向著術(shù)前和更早期的患者邁進(jìn)。

在 Ⅱ 期單臂試驗(yàn) AFT-16 中，探討了 Ⅲ 期不可切除非小細(xì)胞肺癌患者，在放化療前后使用阿替利珠單抗的新輔助及輔助治療的安全性和有效性。

試驗(yàn)入組人數(shù) 64 名 ，接受 2-4 周期阿替利珠單抗誘導(dǎo)治療，再進(jìn)行同步放化療，最后是 1 年阿替利珠單抗鞏固治療。

主要終點(diǎn)是 12 周的誘導(dǎo)治療后，患者的疾病控制率 (DCR)。次要終點(diǎn)包括客觀緩解率(ORR)、無進(jìn)展生存期 (PFS)、總生存率 (OS)、安全性和生存質(zhì)量。

從研究結(jié)果表明?[9-10]

• 阿替利珠單抗的新輔助治療和輔助治療時(shí)，中位 PFS 達(dá) 23.7 個(gè)月、12 個(gè)月時(shí)的 PFS率 為 66%、18 個(gè)月的 PFS 率 57% ，18 個(gè)月 OS 率為 84%，中位 OS 尚未達(dá)到。這些數(shù)據(jù)表明阿替利珠單抗可顯著改善不可切除 Ⅲ 期 NSCLC 患者的生存獲益。
  

  
  

• 在完成同步放化療的不可切除 Ⅲ 期 NSCLC 患者中，阿替利珠單抗新輔助和輔助治療的 12 個(gè)月和 18 個(gè)月的 PFS 率，分別為 78% 和 72%。

總體而言，對于 Ⅲ 期不可切除的非小細(xì)胞肺癌，在同步放化療前和后，使用阿替利珠單抗都顯示出良好的耐受性和顯著的生存獲益。

結(jié)語

雖然 Ⅲ 期不可切除的非小細(xì)胞肺癌患者沒有手術(shù)切除的機(jī)會(huì)，但目前臨床中可選擇的治療手段還有很多。

除了上述的治療方法外，有越來越多的新藥和新的研究正在開展。

未來還將會(huì)有更多新穎的治療方式，可以提供 Ⅲ 期不可切除非小細(xì)胞肺癌患者做選擇，造福更多肺癌患者。

參考文獻(xiàn)

[1]EpiCast Report: NSCLC Epidemiology Forecast to 2025. GlobalData. 2016.

[2]第三期非小細(xì)胞肺癌新曙光，放化療后接續(xù)免疫療法延長存活期 /健康醫(yī)療網(wǎng)2021.07.30

[3]英飛凡在Ⅲ期不可切除肺癌患者中顯示出前所未有的生存獲益，43%的患者生存達(dá)到五年 / 阿斯利康中國 2021.06.08

[4]Gefitinib With Concurrent Thoracic Radiotherapy in Unresectable Locally Advanced NSCLC With EGFR Mutation; West Japan Oncology Group 6911L

[5]同步阿帕替尼聯(lián)合同步放化療治療Ⅲ期不可切除的非小細(xì)胞肺癌的療效 / 知網(wǎng) 楊想想

[6]同步放化療與放療同步聯(lián)合阿帕替尼治療Ⅲ期不能手術(shù)非小細(xì)胞肺癌的臨床療效比較 / 知網(wǎng) 蔡鵬

[7]不可切除的Ⅲ期非小細(xì)胞肺癌放化療后的免疫相關(guān)性肺炎和隨后的免疫檢查點(diǎn)封鎖。Clinical Lung Cancer ( IF 4.785 ) Pub Date : 2020-03-09 , DOI: 10.1016/j.cllc.2020.02.025 楊金旗 , 苑學(xué)明 .

[8]新輔助化療治療Ⅲ期非小細(xì)胞肺癌的臨床分析[J].當(dāng)代醫(yī)學(xué) ,2010,16(31):94-95.

[9]P3.17-12 Phase Ⅱ?Trial of Atezolizumab Before and After Chemoradiation for Unresectable Stage ⅡI NSCLC (AFT-16): Trial in Progress/VOLUME 13, ISSUE 10, SUPPLEMENT?,?S1025,?OCTOBER 01, 2018

10.?AFT-16: Phase II trial of atezolizumab before and after definitive chemoradiation (CRT) for unresectable stage ?Ⅲ ?non-small cell lung cancer (NSCLC)