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在本文中，我們描述了靈活的競爭風(fēng)險(xiǎn)回歸模型?；貧w模型被指定為轉(zhuǎn)移概率，也就是競爭性風(fēng)險(xiǎn)設(shè)置中的累積發(fā)生率。該模型包含F(xiàn)ine和Gray（1999）的模型作為一個特例。這可以用來對次分布危險(xiǎn)的比例假設(shè)做擬合度測試（Scheike和Zhang 2008）。還可以為預(yù)測的累積發(fā)病率曲線構(gòu)建置信區(qū)間。我們將這些方法應(yīng)用于Pintilie（2007）的濾泡細(xì)胞淋巴瘤數(shù)據(jù)，其中競爭風(fēng)險(xiǎn)是疾病復(fù)發(fā)和沒有復(fù)發(fā)的死亡。

工作實(shí)例：濾泡細(xì)胞淋巴瘤研究

我們考慮Pintilie（2007）的濾泡細(xì)胞淋巴瘤數(shù)據(jù)。該數(shù)據(jù)集由541名疾病早期的濾泡細(xì)胞淋巴瘤（I或II）患者組成，并接受單純放療（化療=0）或放療和化療的聯(lián)合治療（化療=1）。疾病復(fù)發(fā)或無反應(yīng)和緩解期死亡是兩個競爭風(fēng)險(xiǎn)?；颊叩哪挲g（年齡：平均=57，sd=14）和血紅蛋白水平（hgb：平均=138，sd=15）也被記錄。隨訪時(shí)間的中位數(shù)是5.5年。首先我們讀取數(shù)據(jù)，計(jì)算死亡原因指標(biāo)并對協(xié)變量進(jìn)行編碼。

有272個（無治療反應(yīng)或復(fù)發(fā)）因疾病引起的事件，76個競爭性風(fēng)險(xiǎn)事件（無復(fù)發(fā)的死亡）和193個刪減的個體。事件時(shí)間用dftime表示。變量times1給出了原因?yàn)?"1 "的事件時(shí)間。我們首先估計(jì)非參數(shù)累積發(fā)病率曲線進(jìn)行比較。

我們指定事件時(shí)間并刪減變量為cause == 0?；貧w模型只包含一個截距項(xiàng)（+1）。cause變量給出了與不同事件相關(guān)的原因。cause= 1指定我們考慮類型1的事件。計(jì)算/基于估計(jì)值的時(shí)間可以由參數(shù)times = times1給出。

圖1（a）顯示了估計(jì)的兩種原因的累積發(fā)生率曲線。在圖1（b）中，我們構(gòu)建95%的置信區(qū)間（虛線）和95%的置信帶。

圖1

子分布危險(xiǎn)法和直接二項(xiàng)式模型法都是基于反概率的刪減加權(quán)技術(shù)。在應(yīng)用這種權(quán)重時(shí)，關(guān)鍵是刪減權(quán)重的估計(jì)不能有偏差，否則累積發(fā)病率曲線的估計(jì)也可能有偏差。

在這個例子中，我們發(fā)現(xiàn)刪減分布明顯取決于協(xié)變量血紅蛋白、階段和化療，并可以由Cox的回歸模型很好地描述。Cox模型的擬合是通過累積殘差來驗(yàn)證的，進(jìn)一步的細(xì)節(jié)見Martinussen和Scheike（2006）。因此，對剔除權(quán)重使用簡單的KaplanMeier估計(jì)可能會導(dǎo)致嚴(yán)重的偏差估計(jì)。因此，我們在調(diào)用中加入了cens.model = "cox "的選項(xiàng)，這就使用了Cox模型中競爭風(fēng)險(xiǎn)模型的所有協(xié)變量作為剔除權(quán)數(shù)。一般來說，反概率刪減權(quán)重的回歸模型可以用來提高效率（Scheike等人，2008）。

現(xiàn)在我們來擬合模型

我們首先擬合一個一般比例模型，允許所有協(xié)變量具有時(shí)變效應(yīng)。在下面的調(diào)用中，只有模型（6）中的協(xié)變量x被定義。模型（6）中的協(xié)變量z是由一個const操作符指定的。

基于非參數(shù)檢驗(yàn)的顯著性檢驗(yàn)顯示，在非參數(shù)模型中，階段和年齡是顯著的，化療是較顯著的（p = 0.056），血紅蛋白是不顯著的（p = 0.889）。

圖2

繪制估計(jì)的回歸系數(shù)αj (t)及其95%的置信帶，并分別繪制常數(shù)效應(yīng)的觀察檢驗(yàn)過程和空值下的模擬檢驗(yàn)過程。

圖2顯示了這些效應(yīng)并不隨時(shí)間變化而變化，在早期的時(shí)間段內(nèi)效應(yīng)相當(dāng)明顯。95%的指向性置信區(qū)間，以及95%的置信區(qū)間。

圖3顯示了相關(guān)的檢驗(yàn)過程，用于決定時(shí)變效應(yīng)是否具有顯著的時(shí)變性，或者是否可以接受H0 : αj (t) = βj。這些圖的摘要在輸出中給出，我們看到階段和化療顯然是時(shí)變的，因此與Fine-Gray模型不一致。Kolmogorov-Smirnov和Cramer von Mises檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)數(shù)字對檢驗(yàn)過程的兩種不同總結(jié)是一致的，總的結(jié)論是三個變量都沒有比例的Cox類型效應(yīng)。我們看到血紅蛋白被常數(shù)很好地描述，因此我們考慮用血紅蛋白具有常數(shù)效應(yīng)，其余協(xié)變量具有時(shí)變效應(yīng)的模型。

圖3

我們注意到，血紅蛋白的影響與更合適模型（如上圖所示）的影響幾乎相等。但由于模型中其他協(xié)變量的不適合，估計(jì)值可能有嚴(yán)重的偏差，因此可能誤導(dǎo)了數(shù)據(jù)的重要特征。最后，我們將FG模型的預(yù)測與半?yún)?shù)模型的預(yù)測進(jìn)行比較，后者對效應(yīng)的描述更為詳細(xì)。我們考慮對下面由新數(shù)據(jù)分配定義的兩種不同的病人進(jìn)行預(yù)測?；颊哳愋虸：疾病I期（階段=0），40歲，沒有化療治療（化療=0），患者類型II：疾病II期（階段=1），60歲，放療加化療聯(lián)合治療（化療=1）。

為了指定計(jì)算預(yù)測的數(shù)據(jù)，我們可以指定一個newdata參數(shù)。

基于該模型的預(yù)測可能不是單調(diào)的。我們繪制了沒有點(diǎn)狀置信區(qū)間（se = 0）和沒有置信帶（uniform = 0）的預(yù)測。圖4（a）中的預(yù)測是基于靈活的模型，而圖4（b）中的預(yù)測是基于FG模型的。I型和II型病人的復(fù)發(fā)累積發(fā)生率曲線分別用實(shí)線和虛線表示。圖5（a）比較了基于靈活模型和FG模型對I型患者的預(yù)測結(jié)果。同樣地，圖5（b）比較了對II型病人的預(yù)測。兩個預(yù)測值周圍的斷線代表了基于靈活模型的置信區(qū)。

圖4

較高的疾病階段、較高的年齡和聯(lián)合治療會導(dǎo)致較高的累積發(fā)病率，其影響在時(shí)間段的早期更為明顯（圖4（a）和圖2）。另一方面，化療在時(shí)間段的最初增加了累積發(fā)病率，隨后降低了發(fā)病率（圖4（a）和圖2）。圖5顯示，F(xiàn)G模型不能準(zhǔn)確地模擬時(shí)變效應(yīng)。盡管有這些差異，在這種情況下，總體預(yù)測有些類似，特別是當(dāng)考慮到估計(jì)的不確定性。然而，協(xié)變量的時(shí)變行為顯然是重要的。

圖5

4. 討論

本文實(shí)現(xiàn)了累積發(fā)病率曲線的靈活競爭風(fēng)險(xiǎn)回歸模型，可以詳細(xì)分析協(xié)變量效應(yīng)如何預(yù)測累積發(fā)病率，并允許協(xié)變量的時(shí)間變化效應(yīng)?？梢詸z查較簡單的模型的擬合度，同時(shí)可以產(chǎn)生帶有置信區(qū)間和置信帶的預(yù)測結(jié)果，這對研究人員很有用。

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