明天要找付老師討論課題了，而現(xiàn)在的我像個文盲，害怕極了TT。于是這次找了幾篇綜述。這篇是專門講腹主動脈瘤的綜述，2019年發(fā)表在nature reviews。

• PMID:?30443031

• DOI:?10.1038/s41569-018-0114-9

AAA的動物模型

1. AngII輸注

2. 彈性蛋白酶灌注

3. 氯化鈣或磷酸鈣

4. 異種移植模型

5. 其他的新型模型

AAA的發(fā)病機制1——AAA是一種獲得性的、免疫驅(qū)動的主動脈壁破壞

炎癥在大約5%的AAA中起關(guān)鍵的致病作用。慢性主動脈炎癥釋放一系列蛋白水解酶，如基質(zhì)金屬蛋白酶和半胱氨酸蛋白酶、氧化衍生的自由基、細胞因子和相關(guān)產(chǎn)物。導(dǎo)致主動脈基質(zhì)破壞和血管平滑肌細胞凋亡和功能障礙。

KEGG分析顯示，在AAA中一系列免疫相關(guān)過程上調(diào)，包括細胞因子-細胞因子受體相互作用、白細胞跨內(nèi)皮遷移、B細胞和T細胞信號通路、自然殺傷細胞介導(dǎo)的細胞毒性和造血細胞譜系。

AAA可能是一種由對有限數(shù)量的特異性抗原的反應(yīng)驅(qū)動的T細胞介導(dǎo)的免疫疾病。

炎癥對AAA的影響示意圖。慢性主動脈炎癥導(dǎo)致主動脈壁破壞。大量的先天免疫細胞，如中性粒細胞和巨噬細胞，以及適應(yīng)性免疫細胞，如T淋巴細胞和B淋巴細胞，通過外膜血管或外膜周圍淋巴結(jié)、內(nèi)膜動脈粥樣硬化斑塊和腔內(nèi)血栓進入主動脈壁。這些細胞產(chǎn)生的細胞因子可以增強炎癥反應(yīng)。炎癥細胞產(chǎn)生的氧源性自由基等產(chǎn)物可誘導(dǎo)介質(zhì)中血管平滑肌細胞(VSMCs)凋亡和表型改變，導(dǎo)致介質(zhì)產(chǎn)生基質(zhì)和修復(fù)基質(zhì)的能力部分喪失。浸潤性炎癥細胞釋放的蛋白酶可誘導(dǎo)培養(yǎng)基的微原纖維斷裂，導(dǎo)致壁彈性喪失。

最終，這些影響可導(dǎo)致終末期AAA典型的內(nèi)側(cè)變薄和主動脈變?nèi)?/p>

AAA的發(fā)病機制2——AAA是一種對動脈粥樣硬化和血栓的反應(yīng)

大多數(shù)AAA被認為是動脈粥樣硬化的終末階段之一（95%）。

主動脈內(nèi)膜內(nèi)的動脈粥樣硬化斑塊可導(dǎo)致異常的血流動力學(xué)力（HF），如剪切應(yīng)力。內(nèi)皮和內(nèi)側(cè)血管平滑肌細胞感受HF，刺激內(nèi)皮細胞釋放NO，導(dǎo)致VSMC表型轉(zhuǎn)變，VSMC釋放基質(zhì)酶，血管過度重塑，導(dǎo)致AAA的發(fā)生。

AAA的發(fā)病機制3——遺傳因素

microRNA、SNP、脂質(zhì)代謝

AAA的發(fā)病機制4——生物力學(xué)因素

壁應(yīng)力升高，加劇動脈壁的損傷

AAA的藥物治療1——二甲雙胍

長期的高血糖導(dǎo)致細胞外基質(zhì)糖基化，導(dǎo)致主動脈壁膠原蛋白和彈性蛋白交聯(lián)。這種交聯(lián)的細胞外基質(zhì)更難被蛋白酶分解，并且與非交聯(lián)的細胞外基質(zhì)相比，促進炎癥細胞（如單核細胞）釋放基質(zhì)金屬蛋白酶和細胞因子的傾向更低。

二甲雙胍的益處被認為是由于抑制主動脈炎癥和基質(zhì)降解。

AAA的藥物治療2——干細胞

AAA的藥物治療3——靶向TGF-β通路

血栓素1的作用下產(chǎn)生活性TGF-β二聚體，通過1型和2型TGFβ受體之間形成的復(fù)合物激活典型信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，活化的SMAD2/3/4形成復(fù)合體并轉(zhuǎn)運到細胞核中激活TGFβ靶基因的轉(zhuǎn)錄。

非典型信號通過TGFBR2受體激活下游獨立于SMAD蛋白的信號通路，包括AKT、絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)和核因子- κB (NF- κB)通路。

TGFβ的保護作用機制包括促進細胞外基質(zhì)合成，激活調(diào)節(jié)性T細胞，抑制炎癥和基質(zhì)降解，以及消除血管平滑肌細胞功能障礙?？梢酝ㄟ^上調(diào)TGF-β信號抑制AAA的生長。