1.?引言

慢性乙型肝炎（Chronic hepatitis B）是一種伴隨著整個(gè)人類社會(huì)發(fā)展歷史的傳染性疾病。人們對(duì)于慢性乙型肝炎的文獻(xiàn)記載，可追溯至兩千五百多年前的古希臘：希臘史學(xué)家希波克拉底在書中，描述了當(dāng)時(shí)的人們出現(xiàn)過大規(guī)模黃疸（?κτερο?）的情況?，F(xiàn)代分子遺傳學(xué)家通過提取古人類化石之中的遺傳物質(zhì)，可以追溯乙肝病毒從青銅器時(shí)代到中世紀(jì)的數(shù)千年之間，伴隨人類社會(huì)共同生存、進(jìn)化的過程。[1]?20世紀(jì)上半葉，人們逐漸發(fā)現(xiàn)乙型肝炎可以通過血液與體液在人與人之間傳播；[2]?20世紀(jì)下半葉，人們可以分離出相關(guān)的病原體，對(duì)于病毒結(jié)構(gòu)與致病機(jī)理的理解也越來越深入。[3]

本文將從以下幾個(gè)方面，簡(jiǎn)要介紹對(duì)于慢性乙型肝炎疾病的對(duì)策。它們分別是：慢性乙型肝炎的分子生物學(xué)機(jī)理、現(xiàn)有治療方法與新藥研發(fā)進(jìn)展、一種徹底治愈慢性乙肝的小分子新藥發(fā)現(xiàn)方案。

2.?慢性乙型肝炎的分子生物學(xué)機(jī)理

在絕大多數(shù)情況下，病毒一旦成功感染人體，可以伴隨慢性乙肝感染者的一生；而感染者自有的免疫系統(tǒng)卻無法有效地完全清除病毒。總體來看，病毒本身涉及到的蛋白質(zhì)種類與遺傳信息體量，相對(duì)于它的宿主（人）而言，是較為簡(jiǎn)單的；但當(dāng)病毒成功感染進(jìn)入肝細(xì)胞內(nèi)部之后，病毒的蛋白質(zhì)與核酸牽動(dòng)的宿主肝細(xì)胞內(nèi)部的蛋白質(zhì)種類，又是非常復(fù)雜的。

直至今日，很多乙肝病毒復(fù)制與傳播的詳細(xì)分子生物學(xué)機(jī)理仍未被研究透徹。但是，乙肝病毒與其他生命體一樣：它在宿主體內(nèi)進(jìn)行生存、復(fù)制、傳播等過程涉及到很多關(guān)鍵的分子生物學(xué)步驟，只要人們對(duì)其中某一步驟的研究取得突破，生物制藥產(chǎn)業(yè)就會(huì)即刻跟進(jìn)，進(jìn)行相關(guān)的新藥、新療法的開發(fā)工作。隨著人們對(duì)于乙肝病毒復(fù)制與傳播的各步驟的理解逐步深入，近20年來，生物制藥界出現(xiàn)了很多新型療法，徹底治愈慢性乙肝也成為未來數(shù)年或十幾年內(nèi)的一個(gè)可行目標(biāo)。

乙型肝炎病毒的結(jié)構(gòu)如圖1所示。如果我們對(duì)于蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)進(jìn)行相對(duì)籠統(tǒng)地歸類，那么組成乙肝病毒結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)只有3種：表面蛋白（HBs，它對(duì)應(yīng)乙肝五項(xiàng)檢測(cè)之中的乙肝表面抗原HBsAg檢測(cè)項(xiàng)）、核心蛋白（HBc，它對(duì)應(yīng)乙肝五項(xiàng)檢測(cè)之中的乙肝e抗原HBeAg檢測(cè)項(xiàng)）、參與乙肝病毒遺傳物質(zhì)復(fù)制的酶蛋白（P）。由乙肝病毒遺傳物質(zhì)轉(zhuǎn)錄、翻譯得到的蛋白質(zhì)，除了3種組成病毒結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)之外，還有一種非結(jié)構(gòu)蛋白——x蛋白（HBx）。

相對(duì)于組成人體肝細(xì)胞的成千上萬種龐大的蛋白質(zhì)系統(tǒng)而言，僅僅涉及4種蛋白質(zhì)、一條半封閉的DNA雙螺旋遺傳物質(zhì)的乙肝病毒的確算是一個(gè)非常簡(jiǎn)單的系統(tǒng)：但這樣一個(gè)簡(jiǎn)單的系統(tǒng)之所以能困擾慢性乙肝患者非常久的生命周期，一方面是因?yàn)橐腋尾《窘Y(jié)構(gòu)上的特殊與精巧，另一方面更是因?yàn)槿梭w肝細(xì)胞這一龐大系統(tǒng)在組織架構(gòu)上有一定缺陷。

如下，乙肝病毒在肝細(xì)胞的復(fù)制與傳播的分子生物學(xué)過程，將分為小節(jié)逐個(gè)描述。[4]?每個(gè)關(guān)鍵的分子生物學(xué)過程均涉及相關(guān)的目標(biāo)蛋白質(zhì)或核酸類物質(zhì)，這些物質(zhì)既可以來源于病毒本身，又可以來源于宿主細(xì)胞。而相關(guān)的目標(biāo)蛋白質(zhì)或核酸類物質(zhì)，均可以作為新藥研發(fā)的目標(biāo)靶點(diǎn)。

2.1?病毒入侵肝細(xì)胞

肝臟作為分泌膽汁的器官，需要借助位于細(xì)胞膜的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白質(zhì)完成分泌膽汁的工作。參與此項(xiàng)轉(zhuǎn)運(yùn)工作的人體NTCP蛋白作為位于肝細(xì)胞膜的搬運(yùn)工人，聯(lián)絡(luò)肝細(xì)胞膜內(nèi)外部環(huán)境。這種蛋白質(zhì)被乙肝病毒利用，成為病毒入侵肝細(xì)胞的關(guān)鍵受體：病毒與NTCP進(jìn)行結(jié)合，褪去其表面蛋白（HBs），將核心蛋白（HBc）與遺傳物質(zhì)（rcDNA）突破肝細(xì)胞膜，進(jìn)入到肝細(xì)胞內(nèi)部的細(xì)胞質(zhì)環(huán)境中。[5]

2.2?病毒遺傳物質(zhì)侵占肝細(xì)胞核

乙肝病毒褪去表面蛋白、進(jìn)入肝細(xì)胞質(zhì)之后，在核心蛋白（HBc）的保護(hù)下，遺傳物質(zhì)（病毒核酸）被轉(zhuǎn)運(yùn)至肝細(xì)胞核內(nèi)。在轉(zhuǎn)運(yùn)過程之前，240個(gè)乙肝病毒核心蛋白以正二十面體的形式組合起來，成為保護(hù)乙肝病毒的衣殼：因此乙肝病毒的核心蛋白也被稱為衣殼蛋白（capsid）。在轉(zhuǎn)運(yùn)過程之后，這些核心蛋白分散為單獨(dú)的蛋白質(zhì)：之后，它們?cè)诓《?/span>DNA在肝細(xì)胞核的轉(zhuǎn)錄過程中起到推波助瀾的作用。[6]

乙肝病毒的遺傳物質(zhì)rc-DNA在進(jìn)入到肝細(xì)胞核內(nèi)部之后，其結(jié)構(gòu)與肝細(xì)胞自身的遺傳物質(zhì)有很類似的地方。乙肝病毒核酸被肝細(xì)胞核內(nèi)部的自檢系統(tǒng)誤判為：在正常生理活動(dòng)中受到損耗的肝細(xì)胞自身遺傳物質(zhì)。于是，肝細(xì)胞核內(nèi)部的自修復(fù)系統(tǒng)啟動(dòng)，將乙肝病毒的核酸“修復(fù)”為肝細(xì)胞遺傳物質(zhì)庫中的一部分：病毒遺傳物質(zhì)的結(jié)構(gòu)從rc-DNA（“洗白”前的樣子）變成了ccc-DNA（“洗白”后的樣子）。[7],[8]?病毒的遺傳物質(zhì)通過偽裝，成功侵占了肝細(xì)胞核，得以挾持肝細(xì)胞的資源供自身復(fù)制與傳播。同時(shí)，“洗白”后的病毒核酸因?yàn)樵诮Y(jié)構(gòu)上更加類似肝細(xì)胞的正常遺傳物質(zhì)（披上了“合法化的外衣”），人體免疫系統(tǒng)更加難以識(shí)別乙肝病毒遺傳物質(zhì)在肝細(xì)胞核內(nèi)的存在，清除乙肝病毒從根源上就面臨了巨大的挑戰(zhàn)。

2.3?病毒的基因表達(dá)

病毒的基因表達(dá)，由兩部分組成：其一，是病毒的DNA與RNA聚合酶、轉(zhuǎn)錄因子等關(guān)鍵蛋白質(zhì)經(jīng)歷復(fù)雜的相互作用過程，得到病毒的信使RNA（mRNA），這個(gè)過程被稱之為轉(zhuǎn)錄；其二，是細(xì)胞內(nèi)的各種分子機(jī)器使用信使RNA為模板，合成全新的蛋白質(zhì)分子，這個(gè)過程被稱之為翻譯。

轉(zhuǎn)錄過程，及其之后的信使RNA分子的各種修剪過程，發(fā)生在細(xì)胞核內(nèi)；翻譯過程，則發(fā)生在細(xì)胞質(zhì)的環(huán)境下。假如我們將一個(gè)細(xì)胞看作一個(gè)體系復(fù)雜的工作單位，那么細(xì)胞核就是單位的領(lǐng)導(dǎo)層所處區(qū)域，細(xì)胞質(zhì)就是單位的執(zhí)行層與基層所處區(qū)域。在細(xì)胞核中的轉(zhuǎn)錄過程，相當(dāng)于工作單位的領(lǐng)導(dǎo)層，按照單位發(fā)展的各種目標(biāo)制定下達(dá)各種關(guān)鍵人事相關(guān)的任用文件；在細(xì)胞質(zhì)中的翻譯過程，則相當(dāng)于工作單位的執(zhí)行層與基層，按照人事相關(guān)的任用文件招募人員、填充崗位。

組成人的細(xì)胞大約有兩百多種，這兩百多種細(xì)胞擁有相同的基因庫，但不同種類的細(xì)胞在人體內(nèi)的職能有很多區(qū)別。人類大約有1~2萬條基因，這意味著每種細(xì)胞內(nèi)最多能夠產(chǎn)生1~2萬種蛋白質(zhì)。組成人體的細(xì)胞之所以產(chǎn)生很多功能上的區(qū)別，其最直接的原因，就是在不同種類的細(xì)胞之中，許多關(guān)鍵的蛋白質(zhì)的表達(dá)水平有極大的差異。這就好比在同樣的實(shí)業(yè)環(huán)境之下，有的企業(yè)是研發(fā)端主導(dǎo)、有的企業(yè)是生產(chǎn)端主導(dǎo)、有的企業(yè)是銷售端主導(dǎo)。盡管這幾類企業(yè)內(nèi)部都存在研發(fā)、生產(chǎn)、銷售等部門，不同企業(yè)的核心領(lǐng)導(dǎo)層的研發(fā)、生產(chǎn)、銷售能力也各不相同：相應(yīng)的企業(yè)執(zhí)行層、基層的人員架構(gòu)，也跟隨核心領(lǐng)導(dǎo)層的能力特色的差異而產(chǎn)生很多差異。

迄今為止，人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)：在組成人體的1~2萬種蛋白質(zhì)之中，有超過1600種蛋白質(zhì)，對(duì)自身的基因表達(dá)起到影響作用：[9]?分子生物學(xué)家將這些蛋白質(zhì)稱作“轉(zhuǎn)錄因子”。細(xì)胞中的這些轉(zhuǎn)錄因子之間存在著錯(cuò)綜復(fù)雜的關(guān)系網(wǎng)，這種關(guān)系網(wǎng)調(diào)控組成人體的各種細(xì)胞的生命活動(dòng)狀態(tài)，決定了哪些種類的蛋白質(zhì)被更多、或更少表達(dá)。這就如同工作單位的領(lǐng)導(dǎo)層的關(guān)系網(wǎng)一樣：各領(lǐng)導(dǎo)之間的各種微妙關(guān)系，決定著哪些部門或職位的人與資源更多、哪些事情辦得更順利或者更不順利。

如2.2節(jié)所述，病毒的遺傳物質(zhì)在侵入肝細(xì)胞核之后，在結(jié)構(gòu)上“披上了合法化的外衣”。同時(shí)，乙肝病毒的核心蛋白（HBc，或者叫做衣殼蛋白）在崩解為單獨(dú)的蛋白質(zhì)之后，留在肝細(xì)胞核內(nèi)部，成為促進(jìn)乙肝病毒遺傳物質(zhì)表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子（即2.2節(jié)所述的“推波助瀾”）。乙肝病毒轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生的信使RNA進(jìn)入到肝細(xì)胞質(zhì)之后，肝細(xì)胞使用信使RNA為模板，合成全部四種病毒蛋白質(zhì)：HBs、HBc、P、HBx。前面已經(jīng)提過，HBx作為一種蛋白質(zhì)，是乙肝病毒唯一的不組成其病毒結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)。HBx主要有兩個(gè)作用：一是在肝細(xì)胞核與HBc一道，為病毒的基因表達(dá)推波助瀾；[10]?二是在肝細(xì)胞全域（細(xì)胞核、細(xì)胞質(zhì)）充當(dāng)攪屎棍，干擾人體的正常生理過程、造成疾病相關(guān)的癥狀。[11]

2.4?新病毒的組裝與感染擴(kuò)張

通常情況下，病毒的同一份ccc-DNA分子在一定時(shí)間階段內(nèi)可以經(jīng)歷數(shù)次至數(shù)十次轉(zhuǎn)錄，得到幾十套病毒相關(guān)的信使RNA分子。這也意味著一個(gè)病毒挾持宿主細(xì)胞之后，可以復(fù)制產(chǎn)生數(shù)個(gè)甚至數(shù)十個(gè)新病毒。

如上節(jié)所述，病毒的核心蛋白（HBc）從翻譯過程產(chǎn)生之后，與ccc-DNA經(jīng)歷轉(zhuǎn)錄得到的、含有病毒全基因序列的RNA分子——pgRNA進(jìn)行組裝，形成衣殼蛋白保護(hù)的、未成熟的新病毒前體。之后，pgRNA在衣殼蛋白的保護(hù)之下，經(jīng)歷逆轉(zhuǎn)錄過程，得到具有感染能力的、成熟的新病毒前體：成熟的新病毒前體，在結(jié)構(gòu)和功能上，與通過NTCP穿過細(xì)胞膜、褪去表面蛋白的乙肝病毒結(jié)構(gòu)是一樣的。因此對(duì)于成熟的新病毒前體而言，它們既可以在同一個(gè)宿主肝細(xì)胞內(nèi)部進(jìn)行重復(fù)感染、提升肝細(xì)胞核內(nèi)的病毒遺傳物質(zhì)的拷貝數(shù)；它們也可以與乙肝病毒表面蛋白（HBs）結(jié)合、形成完整的新病毒，經(jīng)由肝細(xì)胞器分泌至細(xì)胞外，進(jìn)而感染新的肝細(xì)胞。對(duì)于那些不能與成熟的新病毒前體組裝的乙肝病毒表面蛋白，它們也會(huì)被肝細(xì)胞分泌出細(xì)胞外，形成無感染能力的空殼病毒。

因此，在慢性乙肝患者的血液樣本（肝細(xì)胞環(huán)境之外）中，既可能存在空殼病毒，也可能存在完整形式的乙肝病毒。在乙肝五項(xiàng)檢測(cè)中，關(guān)鍵的血液檢測(cè)指標(biāo)是HBsAg（表面抗原）與HBeAg（核心e抗原）：所有慢性乙肝患者的血液樣本中，HBsAg都是陽性，這是因?yàn)橐腋尾《局灰嬖谠诟渭?xì)胞內(nèi)，就有表面蛋白在血液中；有些患者HBeAg是陰性（小三陽），這代表在血液中的乙肝病毒大多是不具有傳染能力的空殼形式、成熟的新病毒前體大多只在肝細(xì)胞內(nèi)部重復(fù)感染；而有些患者HBeAg是陽性（大三陽），這代表在血液中有不少完整的、有感染能力的病毒。

2.5?病毒對(duì)于人體免疫系統(tǒng)的PUA

不論病毒再怎么偽裝，它終究還是人體的外來之物，人體或多或少都會(huì)對(duì)病毒產(chǎn)生免疫響應(yīng)，產(chǎn)生相應(yīng)的免疫細(xì)胞與抗體。對(duì)于慢性乙肝患者而言，在剛被病毒感染階段，身體針對(duì)于病毒的侵染會(huì)有更多的免疫反應(yīng)；而在經(jīng)歷一段相當(dāng)長(zhǎng)時(shí)間的斗爭(zhēng)之后，與病毒斗爭(zhēng)的免疫細(xì)胞發(fā)現(xiàn)憑借自身的力量無法完全戰(zhàn)勝病毒。于是這些免疫細(xì)胞針對(duì)病毒的侵染便像電視劇《狂飆》里的安欣一樣，被歲月磨平了棱角、其響應(yīng)變得不那么敏感與激烈。[12]

病毒之所以可以對(duì)于人體免疫系統(tǒng)成功進(jìn)行PUA，究其根源，還是人體內(nèi)部的運(yùn)轉(zhuǎn)機(jī)制存在缺陷，導(dǎo)致病毒的遺傳物質(zhì)可以成功打入肝細(xì)胞核的蛋白質(zhì)“領(lǐng)導(dǎo)層”，客觀上使病毒的生存與發(fā)展有相當(dāng)高級(jí)的“保護(hù)傘”，以致于僅僅憑借基層免疫細(xì)胞的力量，無法清除如此高級(jí)的病毒。

2.6?小結(jié)與轉(zhuǎn)承

以上就是乙肝病毒在宿主細(xì)胞內(nèi)生存、復(fù)制、傳播等各個(gè)過程的分子生物學(xué)概述?？傮w來看，人們對(duì)于病毒相關(guān)的蛋白質(zhì)和核酸在結(jié)構(gòu)與功能領(lǐng)域的理解程度相對(duì)完善。而對(duì)于病毒生存、復(fù)制、傳播牽涉到的人體分子（主要是蛋白質(zhì)）的種類與關(guān)聯(lián)細(xì)節(jié)，人們的理解程度相對(duì)較淺、很多信息仍處于碎片化的狀態(tài)：而這也是人們尚未徹底攻克乙肝的根本原因。

即便組成人體的分子種類數(shù)目巨大、各類人體分子與病毒分子交織形成的關(guān)系網(wǎng)復(fù)雜多變，這也不代表與慢性乙肝相關(guān)的分子不能被識(shí)別、研究。從這篇文章前面的很多引用文獻(xiàn)的年代就能看出：在過去十年內(nèi)，人們新發(fā)現(xiàn)了很多與慢性乙肝有關(guān)鍵聯(lián)系的人體分子。特別是伴隨著結(jié)構(gòu)生物學(xué)新工具的應(yīng)用（如冷凍電鏡與AlphaFold），人們對(duì)于蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與功能的探究能力相較于十年前有巨大的提升，更多與慢性乙肝有重要關(guān)聯(lián)的分子將更迅速地被識(shí)別出來。即便很多信息仍處于較為碎片化的狀態(tài)，這些信息已經(jīng)能為治療慢性乙肝的新藥研發(fā)提供很多新的研究方向，相關(guān)的藥物開發(fā)的新療法正在有條不紊地進(jìn)行中。[13]

在第3節(jié)，我們將介紹已經(jīng)獲準(zhǔn)醫(yī)療實(shí)踐使用的預(yù)防與治療慢性乙肝的方法；在第4節(jié)，我們將介紹正在臨床試驗(yàn)階段、尚未獲準(zhǔn)醫(yī)療實(shí)踐使用的治療慢性乙肝的新療法；在第5節(jié)，我們將依照前述信息的啟示，提出一種徹底治愈慢性乙肝的小分子新藥發(fā)現(xiàn)方案。

3.?慢性乙型肝炎的現(xiàn)行預(yù)防治療方法

3.1?乙肝疫苗

乙肝疫苗是迄今為止，全世界應(yīng)用最為廣泛的抗擊（預(yù)防）乙肝病毒感染的藥物。將產(chǎn)生乙肝病毒表面蛋白的基因植入釀酒酵母中，產(chǎn)生不具感染能力的表面蛋白（HBs）并注射至人體內(nèi)，人體免疫系統(tǒng)得以提前做好準(zhǔn)備、產(chǎn)生應(yīng)對(duì)的免疫細(xì)胞與抗體。在真正的乙肝病毒入侵人體的時(shí)候，免疫細(xì)胞與抗體可以保證將病毒清除出體內(nèi)。

人們對(duì)于乙肝疫苗的開發(fā)工作始于1963年。彼時(shí)，美國科學(xué)家巴魯克·布隆伯格（Baruch Blumberg）發(fā)現(xiàn)了乙型肝炎產(chǎn)生和傳播的新機(jī)制，促進(jìn)了乙肝疫苗的研制：他也因此與另一位生物學(xué)家共享了1976年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。巴魯克·布隆伯格于1955至1957年在牛津大學(xué)貝利奧爾學(xué)院（Balliol College）攻讀生物學(xué)博士學(xué)位；功成名就之后，他于1989至1994年擔(dān)任牛津大學(xué)貝利奧爾學(xué)院的院長(zhǎng)、也是該學(xué)院第一位美國籍的院長(zhǎng)。巧合的是，筆者于2012至2016年在牛津大學(xué)貝利奧爾學(xué)院攻讀有機(jī)化學(xué)博士學(xué)位：在學(xué)院的食堂里，大家能夠看到這位諾獎(jiǎng)得主、前院長(zhǎng)的油畫畫像。

3.2?逆轉(zhuǎn)錄抑制劑

乙肝病毒的主體生命循環(huán)中，有一個(gè)過程與真核生物有明顯區(qū)別：由RNA分子為模板合成DNA分子的逆轉(zhuǎn)錄過程，即圖5中所述的(j)過程，在人體的主體生命過程中較為罕見。[14]?乙肝病毒的P蛋白承擔(dān)著逆轉(zhuǎn)錄酶的職責(zé)：很多小分子抑制劑被開發(fā)，目標(biāo)為P蛋白的酶催化逆轉(zhuǎn)錄過程，用于治療慢性乙肝感染。[15]?因?yàn)橐腋尾《镜?/span>P蛋白在結(jié)構(gòu)與功能上，與艾滋病逆轉(zhuǎn)錄過程使用的蛋白質(zhì)很相似，很多乙肝的逆轉(zhuǎn)錄抑制劑藥物也被用于治療艾滋病。

被醫(yī)療實(shí)踐廣泛認(rèn)可的小分子逆轉(zhuǎn)錄抑制劑藥物包含但不限于：替諾福韋二吡呋酯（由美國制藥公司吉利德開發(fā)，商品名Viread，于2001年獲得美國藥監(jiān)局批準(zhǔn)上市）、恩卡替韋（由美國制藥公司百時(shí)美施貴寶開發(fā)，商品名Baraclude，于2005年獲得美國藥監(jiān)局批準(zhǔn)上市）。兩種藥物分子的結(jié)構(gòu)如下圖所示。

假如將乙肝病毒在肝細(xì)胞的生命周期與一棵樹的生命周期進(jìn)行類比，那么病毒的逆轉(zhuǎn)錄過程在其整個(gè)生命周期中的地位，就像一棵樹產(chǎn)生了果實(shí)與種子。僅僅清除病毒的“果實(shí)與種子”，并不能斬?cái)嗖《驹诟渭?xì)胞核內(nèi)留下的“根”（即ccc-DNA）：因此，使用小分子逆轉(zhuǎn)錄抑制劑藥物只能有效緩解疾病的進(jìn)展，并不能徹底治愈該疾病。而且，盡管此類藥物在臨床上十分安全，慢性乙肝患者需要像高血壓、糖尿病患者一樣長(zhǎng)期服藥。若長(zhǎng)期服用藥物之后停藥，也有一定幾率引發(fā)嚴(yán)重的副作用。[16]

3.3?免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)劑

前面已經(jīng)提過，乙肝病毒將遺傳物質(zhì)在肝細(xì)胞內(nèi)“洗白”的過程，是伴隨著肝細(xì)胞核內(nèi)部的自修復(fù)系統(tǒng)對(duì)于病毒遺傳物質(zhì)結(jié)構(gòu)的誤判的。同時(shí)，不同人類亞種對(duì)于乙肝病毒的易感程度也各有不同：例如，在歐美地區(qū)的乙肝病毒攜帶者的比例約為0.1%~2%；而此數(shù)字在在亞洲大多數(shù)地區(qū)，為8%~20%。[17]?（相對(duì)地，歐美地區(qū)的人們對(duì)于丙型肝炎更易感。）

在中國，或許有80%甚至更多的人們對(duì)于乙肝病毒并不易感：這些人的免疫系統(tǒng)更為敏銳，即便在沒有接種疫苗的前提下，免疫系統(tǒng)也能及時(shí)對(duì)于病毒入侵進(jìn)行防御；肝細(xì)胞核內(nèi)部的自修復(fù)系統(tǒng)能夠更為精確地判定乙肝病毒的遺傳物質(zhì)，不對(duì)其進(jìn)行“洗白”。但是這種猜測(cè)暫時(shí)無法被實(shí)驗(yàn)結(jié)果徹底佐證，這是因?yàn)槿梭w免疫系統(tǒng)關(guān)聯(lián)的重要分子有至少數(shù)百個(gè)，我們至今無法判定究竟人體免疫系統(tǒng)之中的哪些細(xì)微的差異，導(dǎo)致了人們對(duì)于乙肝病毒的易感程度的差別。鑒于此，國家的乙肝疫苗接種計(jì)劃才將所有人都判定為乙肝病毒易感人群，并推薦所有人都接種乙肝疫苗。

即便我們對(duì)于人體免疫系統(tǒng)有很多的未知，有一點(diǎn)是很早就被熟知的：通過調(diào)節(jié)人體的免疫機(jī)能，人們可以對(duì)于細(xì)菌或病毒感染產(chǎn)生有效干預(yù)。在人體受到外界病原體入侵時(shí)，被感染的細(xì)胞與免疫系統(tǒng)會(huì)釋放各種各樣的分子信號(hào)：這些分子信號(hào)可以引發(fā)免疫細(xì)胞（主要為B細(xì)胞）產(chǎn)生抗體，相應(yīng)的抗體可以直接攻擊病原體；這些分子信號(hào)也可以協(xié)調(diào)一些免疫細(xì)胞（主要為T細(xì)胞），直接啟動(dòng)受感染細(xì)胞的凋亡過程；這些分子信號(hào)還可以為其他未感染的正常細(xì)胞送去警告，促使正常細(xì)胞合成抗病毒蛋白、防止進(jìn)一步的感染。

干擾素-α是上一段落描述的眾多分子信號(hào)之中的一類信號(hào)蛋白質(zhì)分子，共有13種亞型：在人體感染病原體后，人體免疫系統(tǒng)的漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞會(huì)分泌大量的干擾素-α，引發(fā)免疫系統(tǒng)的應(yīng)對(duì)。使用干擾素治療乙肝感染的邏輯，正是人為地提升自身免疫系統(tǒng)的相應(yīng)水平，更大程度地產(chǎn)生免疫細(xì)胞與抗體，進(jìn)而更多地使受病毒感染的肝細(xì)胞凋亡、乙肝病毒更多地被抗體中和。

干擾素-α2是干擾素-α的13種亞型之中的一種，在1976年首次被用于治療慢性乙肝；[18]?它也是迄今為止，獲準(zhǔn)用于治療慢性乙肝感染的唯一一種免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)劑。[19]?不同人群免疫系統(tǒng)的關(guān)鍵分子表達(dá)水平有很多細(xì)微差別，而干擾素-α2作為一種確定結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)，若調(diào)節(jié)不同人們不同狀態(tài)的免疫系統(tǒng)，則不能保證所有人都得到很好的治療響應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，大概20%~30%比例的慢性乙肝患者使用干擾素治療慢性乙肝得到了比較好的治療響應(yīng)；[20]?而這種比較好的治療響應(yīng)往往會(huì)比3.2節(jié)所述的抗病毒藥物的療效更好。[21]?另外，我們還需要注意到：干擾素的使用是伴隨著人體整體的免疫水平的提升的，干擾素使用的時(shí)機(jī)與用量不合適，均有可能導(dǎo)致人體的免疫系統(tǒng)錯(cuò)誤地攻擊自身的組成部分、引發(fā)自身免疫性疾病。

在人們的傳統(tǒng)認(rèn)知之中，干擾素-α等分子信號(hào)只能召來T細(xì)胞、將被感染的肝細(xì)胞殺死；它沒有能力直接將被感染的肝細(xì)胞治好。2014年的一篇報(bào)道顛覆了這個(gè)傳統(tǒng)觀點(diǎn)：在體外試驗(yàn)中，使用很高劑量的干擾素-α（或者淋巴毒素-β，另一種分子信號(hào)）可以引發(fā)肝細(xì)胞的一系列關(guān)聯(lián)分子的響應(yīng)，達(dá)成在肝細(xì)胞內(nèi)部降解病毒遺傳物質(zhì)ccc-DNA的效果、同時(shí)肝細(xì)胞有效存活。[22]?雖然我們無法使用高劑量的干擾素-α或者淋巴毒素-β治療慢性乙肝（因?yàn)楦邉┝康母蓴_素-α或者淋巴毒素-β產(chǎn)生的自身免疫副作用，遠(yuǎn)比慢性乙肝感染給人帶來的傷害要大），但是從這一發(fā)現(xiàn)中，我們看到了免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)劑治療方法帶來的希望：如果對(duì)人體的免疫系統(tǒng)進(jìn)行足夠精細(xì)地調(diào)節(jié)，乙肝病毒的核心遺傳物質(zhì)有可能通過一系列關(guān)聯(lián)分子的響應(yīng)從人體中完全清除；將病毒斬草除根、徹底治愈的結(jié)果，有可能在一個(gè)有限的療程（數(shù)周？數(shù)月？）中達(dá)成。

4.?慢性乙型肝炎的新藥研發(fā)進(jìn)展

從第3節(jié)看可以看出，治療慢性乙肝感染的療法在策略上分為兩種：一種是針對(duì)病毒分子采取措施，限制病毒的復(fù)制與傳播；另一種是針對(duì)病毒的宿主環(huán)境（主要以人體的免疫系統(tǒng)為目標(biāo)）進(jìn)行干預(yù)，使病毒在人體不再擁有適宜的生存環(huán)境。臨床上，兩種策略的結(jié)合已經(jīng)被用于很多慢性乙肝患者的治療；而現(xiàn)階段針對(duì)于慢性乙肝的新型藥物/療法的研發(fā)，本質(zhì)上也都屬于這兩種策略其中之一。

臨床上，逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑與干擾素的使用歷史都已經(jīng)大于20年，這兩種藥物有一定的廣譜適用性。它們都是在人們對(duì)于慢性乙肝的認(rèn)知深度還處于細(xì)胞層級(jí)（而非分子層級(jí)）的時(shí)候，被開發(fā)出來的藥物。在人們對(duì)于病毒蛋白質(zhì)與核酸結(jié)構(gòu)的精細(xì)解析完成的條件下，更精準(zhǔn)的靶向藥物可以被開發(fā)得到。

4.1?衣殼蛋白抑制劑

1999年，乙肝病毒的衣殼蛋白（即核心蛋白，HBc）晶體結(jié)構(gòu)被解析。[23]?人們隨后將衣殼蛋白作為靶點(diǎn)，開發(fā)衣殼蛋白抑制劑。衣殼蛋白的活性被抑制之后，乙肝病毒的核心衣殼將被破壞：首先，乙肝病毒的逆轉(zhuǎn)錄過程會(huì)受到影響，因?yàn)槟孓D(zhuǎn)錄過程需要在衣殼蛋白的保護(hù)之下才能進(jìn)行；其次，衣殼蛋白保護(hù)下的細(xì)胞核再感染過程會(huì)受到影響；再次，衣殼蛋白對(duì)于病毒的基因表達(dá)過程的推波助瀾作用會(huì)受到影響。

國際大型制藥公司如羅氏（RG-7907）、強(qiáng)生（Bersacapavir）在研發(fā)管線中均有衣殼蛋白抑制劑的布局，但臨床試驗(yàn)階段都尚未進(jìn)入3期?，F(xiàn)今最靠近獲準(zhǔn)上市的衣殼蛋白抑制劑，或?yàn)閺V東東陽光藥業(yè)開發(fā)的莫非賽定，其處于臨床3期研究階段，有望于2024年獲準(zhǔn)上市。[24]

4.2?小核酸藥物

病毒新產(chǎn)生的蛋白質(zhì)的合成模板，是在細(xì)胞核內(nèi)轉(zhuǎn)錄得到的信使RNA：2.3節(jié)中，我們將細(xì)胞內(nèi)的信使RNA比作工作單位中人事任用的相關(guān)文件。人們?cè)跍y(cè)定病毒信使RNA的核酸序列之后，可以設(shè)計(jì)、合成出針對(duì)性的寡聚核苷酸分子（即小核酸藥物），并將其導(dǎo)入到肝細(xì)胞之中。小核酸藥物在肝細(xì)胞內(nèi)，通過RNA干擾作用或反義核酸序列互補(bǔ)等機(jī)理，對(duì)信使RNA產(chǎn)生靜默作用：這在工作單位之中就相當(dāng)于人們通過強(qiáng)力手段，將各種人事任用的相關(guān)文件無效化。

2020年至2022年的新冠疫情加速推進(jìn)了小核酸藥物的全球研發(fā)能力建設(shè)。輝瑞與BioNTech聯(lián)合開發(fā)的新冠疫苗，在藥物種類上即屬于小核酸藥物。輝瑞新冠疫苗的熱銷，帶動(dòng)了全球范圍內(nèi)小核酸藥物的設(shè)計(jì)制造與相關(guān)藥物遞送技術(shù)的提升；在其他疾病的新藥研發(fā)工作中，小核酸藥物也成為一個(gè)熱門選項(xiàng)。[25]

目前，最吸引人的乙肝小核酸藥物是葛蘭素史克開發(fā)的Bepirovirsen，目前正處于臨床3期研究階段。2022年底，葛蘭素史克公布了2b期臨床研究成果：受試者在接受為期24周的療程之后，有9%~10%的概率在停用所有乙肝藥物的條件下，獲得表面抗原陰性（即大小三陽轉(zhuǎn)陰）持續(xù)超過24周的治療結(jié)果。[26]

目前，有超過10家制藥公司在研發(fā)管線中布局了治療慢性乙肝的小核酸藥物；[27]?有些新藥研發(fā)機(jī)構(gòu)也在嘗試使用小核酸藥物聯(lián)合（已在臨床上使用的）逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑[28]?或干擾素[29]?作為新療法。

4.3?基因編輯

2020年，諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)的主題為CRISPR基因編輯技術(shù)。利用這種基因編輯技術(shù)，人們可以將生物體內(nèi)的目標(biāo)基因序列進(jìn)行精準(zhǔn)增刪、修剪。在此之前，編輯基因的分子生物學(xué)工具也存在兩三種：但它們都因?yàn)榛蚓庉嫷木珳?zhǔn)程度與效率上的短板，不能被真正用在臨床醫(yī)學(xué)上。

2012年，CRISPR基因編輯技術(shù)的分子生物學(xué)機(jī)理被闡明，為該項(xiàng)基因編輯技術(shù)的醫(yī)學(xué)應(yīng)用打下了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。[30]?過去十年間，基因編輯療法為一些疾病的治療提供了新的方案：[31]?例如，美國制藥公司Vertex開發(fā)的一款使用CRISPR基因編輯技術(shù)治療鐮刀型紅血球疾病與β-地中海貧血的療法，已經(jīng)進(jìn)入到了臨床2-3期試驗(yàn)階段。[32]

到目前為止，對(duì)于基因編輯技術(shù)治療慢性乙肝的研究，還沒有被任何一家新藥研發(fā)機(jī)構(gòu)推進(jìn)到臨床階段；臨床前動(dòng)物研究有相應(yīng)的報(bào)道。[33]?人們需要確保該療法有足夠的安全性[34]?與有效性[35]?之后，相關(guān)的臨床試驗(yàn)才得以開展。即便基因編輯技術(shù)治療慢性乙肝的研發(fā)尚處于起步階段，我們?nèi)匀豢梢詫?duì)于這種療法抱有巨大期望：該療法的攻擊目標(biāo)直指乙肝病毒核心遺傳物質(zhì)ccc-DNA，將病毒核心遺傳物質(zhì)的徹底清除，就意味著慢性乙肝的徹底治愈。

4.4?免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)劑

在3.2節(jié)，我們已經(jīng)介紹了干擾素-α作為免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)劑被用于治療慢性乙肝的情況。近年來，人們發(fā)現(xiàn)了一些新的人體免疫系統(tǒng)相關(guān)的靶點(diǎn)：使用藥物作用于這些靶點(diǎn)之上，或可以提升人體免疫系統(tǒng)對(duì)于乙肝病毒響應(yīng)的敏感度（先天免疫力）；或可以提升免疫系統(tǒng)對(duì)于乙肝病毒感染形成的特征免疫細(xì)胞（主要是T細(xì)胞與B細(xì)胞）的殺傷力（后天免疫力）。先天免疫系統(tǒng)與后天免疫系統(tǒng)相輔相成，如同一張錯(cuò)綜復(fù)雜的關(guān)系網(wǎng)：無論是使用干擾素-α，或是使用正在臨床試驗(yàn)的其他免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)劑作用于人體，都是在這張關(guān)系網(wǎng)上做出的細(xì)微的擾動(dòng)，目的是刨去病毒賴以生存的環(huán)境、同時(shí)保證人體的正常生理活動(dòng)不受影響。

TLR是一類人體先天免疫系統(tǒng)的特征蛋白質(zhì)，主要存在于巨噬細(xì)胞或樹突細(xì)胞中，擁有TLR1~TLR13等亞型。在人體被病毒感染后，TLR蛋白會(huì)引發(fā)一系列分子生物學(xué)過程、產(chǎn)生相關(guān)分子信號(hào)，策動(dòng)其他免疫細(xì)胞（NK細(xì)胞、T細(xì)胞、B細(xì)胞等）做出應(yīng)對(duì)措施。人們發(fā)現(xiàn)，使用藥物活化TLR7或者TLR8，有助于提升人體免疫系統(tǒng)對(duì)于乙肝病毒的響應(yīng)，這類藥物被稱作TLR激動(dòng)劑。[36]?目前，瑞士制藥公司羅氏開發(fā)的Ruzotolimod（RG7854，TLR7激動(dòng)劑）[37]?與美國制藥公司吉利德開發(fā)的Selgantolimod（GS-9688，TLR8激動(dòng)劑）[38]?均已進(jìn)入到了臨床2期研究階段。

5.?一種徹底治愈慢性乙肝的小分子新藥發(fā)現(xiàn)方案

5.1?使用代謝調(diào)節(jié)劑作為新藥發(fā)現(xiàn)的思路框架

在2.5節(jié)，我們提到了慢性乙肝患者在長(zhǎng)期感染乙肝病毒之后，免疫系統(tǒng)的針對(duì)于病毒的響應(yīng)會(huì)受到嚴(yán)重影響。人體內(nèi)部的運(yùn)轉(zhuǎn)機(jī)制存在缺陷，導(dǎo)致病毒的遺傳物質(zhì)可以成功打入肝細(xì)胞核的蛋白質(zhì)“領(lǐng)導(dǎo)層”，成為乙肝病毒長(zhǎng)期存在的“保護(hù)傘”。

電視劇《狂飆》里，指導(dǎo)組成員徐忠指出：“我們的社會(huì)當(dāng)中確實(shí)還存在一些不公平的分配，導(dǎo)致基層百姓覺得，如果不靠非法手段是無法實(shí)現(xiàn)致富的?！比绻麑⒙砸腋胃腥究醋骱趷簞?shì)力在京海的存在，那么根治乙肝感染最可能成功的方法，就是在人體內(nèi)部的“社會(huì)中不公平的分配”之上做文章。而人體內(nèi)的“社會(huì)分配制度/社會(huì)生產(chǎn)關(guān)系”，可以近似理解成維系細(xì)胞新陳代謝的蛋白質(zhì)“領(lǐng)導(dǎo)層”建立的關(guān)系網(wǎng)：這種關(guān)系網(wǎng)對(duì)內(nèi)約束人體細(xì)胞的生理活動(dòng)，對(duì)外領(lǐng)導(dǎo)免疫系統(tǒng)[39]?抵御微生物等病原體的入侵，決定了人體的生存狀態(tài)。

分子生物學(xué)在21世紀(jì)得到了長(zhǎng)足的進(jìn)步：如果我們將而人體內(nèi)的“社會(huì)分配制度”看作一張巨大的拼圖，上世紀(jì)的人們的工作只能找尋到一些重要的組成碎片；而在本世紀(jì)，人們找尋碎片的效率與速度明顯提升，而且技術(shù)水平的提升使得人們將碎片拼圖的速度進(jìn)一步加快。轉(zhuǎn)錄組學(xué)（Transcriptomics）、[40]?蛋白質(zhì)組學(xué)（Proteomics）、[41]?免疫組學(xué)（Immunomics）、[42]?代謝組學(xué)（Metabolomics）[43]?等系統(tǒng)性探究生命分子關(guān)系網(wǎng)的學(xué)科，都在蓬勃發(fā)展。

在數(shù)以百萬年計(jì)的人類進(jìn)化歷史上，人類會(huì)受到來自外部環(huán)境的各種病原體的攻擊。在工業(yè)革命以前，人類的平均壽命低于50歲；而慢性乙肝感染一般要在患者50歲之后才會(huì)發(fā)展成對(duì)生命有威脅的疾病。這就導(dǎo)致人體對(duì)于乙肝病毒的清除，在進(jìn)化意義上并不是必需的。不同環(huán)境、不同人種對(duì)于乙肝病毒感染的易感程度不一樣：很多歐美地區(qū)的人們也會(huì)遭受急性乙肝病毒感染，但他們之中的不少人可以自愈、不發(fā)展成慢性乙肝患者。[44]?或許在長(zhǎng)期的進(jìn)化過程中，人體的代謝系統(tǒng)因時(shí)因勢(shì)將精力放在了不同的抵御病原體主題上面：乙肝病毒易感者或許舍棄了對(duì)于乙肝病毒的清除能力，向一些更致命的病原體的抵御能力進(jìn)化。時(shí)過境遷，這些更致命的病原體在現(xiàn)代化進(jìn)程中被公共衛(wèi)生體系有效控制；而乙肝病毒易感者放棄的“對(duì)于乙肝病毒的清除能力”，也就成了新時(shí)代背景下“人體內(nèi)部社會(huì)中不公平的分配”，需要使用藥物調(diào)節(jié)。

從上述討論中，我們可以得出使用代謝調(diào)節(jié)劑作為新藥發(fā)現(xiàn)的思路框架：尋找與慢性乙肝感染相關(guān)的、維系細(xì)胞新陳代謝的蛋白質(zhì)“領(lǐng)導(dǎo)層”成員（即靶點(diǎn)分子），并找到這些分子形成的關(guān)系網(wǎng)；針對(duì)靶點(diǎn)分子設(shè)計(jì)并合成藥物，使用藥物調(diào)整這些靶點(diǎn)分子的生物活性，進(jìn)而將慢性乙肝患者的代謝系統(tǒng)調(diào)整至可以完全清除乙肝病毒的狀態(tài)；[45]?同時(shí)，調(diào)整患者代謝系統(tǒng)狀態(tài)的過程盡量不對(duì)人體正常的生理過程造成負(fù)面影響（即藥物的副作用盡量小、可接受）。

5.2?通向徹底解決方案道路上的一例重要發(fā)現(xiàn)

2022年底，來自瑞士制藥公司羅氏上海研發(fā)中心的科學(xué)家團(tuán)隊(duì)報(bào)道了一項(xiàng)治療慢性乙肝的藥物發(fā)現(xiàn)工作。[46]?羅氏的科學(xué)家團(tuán)隊(duì)首先建立了適用于高通量篩選的乙肝病毒感染人體肝細(xì)胞的體外試驗(yàn)?zāi)Ｐ?；隨后，團(tuán)隊(duì)從該公司擁有自主專利的近85萬個(gè)小分子藥物結(jié)構(gòu)中進(jìn)行高通量篩選；經(jīng)過優(yōu)選，編號(hào)為ccc_R08的化合物在細(xì)胞體外試驗(yàn)?zāi)Ｐ蛯用?，被證實(shí)有最好的病毒抑制作用。

編號(hào)為ccc_R08的分子被用在乙肝感染的動(dòng)物模型（基因改造小鼠）之上，治療策略為：對(duì)小鼠使用20 mg/kg的劑量、每日兩次的ccc_R08藥物，服藥過程持續(xù)兩周。治療結(jié)束之后，得到如下結(jié)果：小鼠在服藥的2周之內(nèi)，病毒相關(guān)的各種蛋白質(zhì)與核酸在小鼠的血漿、肝細(xì)胞中出現(xiàn)了大幅下降；停藥后的5周之內(nèi)，肝細(xì)胞中的病毒ccc-DNA、血漿中的核心e抗原均保持在檢出限以下，血漿中的表面抗原與病毒DNA殘留均保持在接近檢出限的水平。

動(dòng)物模型試驗(yàn)表明，ccc_R08可能有完全清除病毒在肝細(xì)胞核內(nèi)的核心遺傳物質(zhì)ccc-DNA的能力。然而，ccc_R08清除ccc-DNA的詳細(xì)分子生物學(xué)機(jī)理，尚不能被清晰描述。這意味著該研究工作通過海量篩選的方式，找到了徹底解決問題的一個(gè)候選方案；但同時(shí)，研究工作并不知道候選方案解決問題的詳細(xì)方式方法；因此，候選方案是否為最優(yōu)解、如何繼續(xù)優(yōu)化該方案，尚需要進(jìn)一步研究。

羅氏科學(xué)家團(tuán)隊(duì)使用轉(zhuǎn)錄組學(xué)與蛋白質(zhì)組學(xué)工具，找到了ccc_R08能夠影響生物活性的、同時(shí)可能與乙肝病毒基因表達(dá)存在聯(lián)系的人體蛋白質(zhì)靶點(diǎn)地圖。此張靶點(diǎn)地圖或許是使用代謝調(diào)節(jié)劑徹底治愈慢性乙肝的起點(diǎn)：隨著研究的進(jìn)一步深入，地圖上新的靶點(diǎn)分子或許會(huì)被找到、眾多靶點(diǎn)分子之間相互作用形成的關(guān)系網(wǎng)將被闡明。伴隨著這個(gè)過程，更為精細(xì)調(diào)節(jié)靶點(diǎn)分子關(guān)系網(wǎng)的藥物分子將被合成，人們將越來越接近安全的徹底治愈慢性乙肝的療法。目前，羅氏的科學(xué)家團(tuán)隊(duì)正積極完善該類代謝調(diào)節(jié)劑臨床前研究，并盡快推進(jìn)該類藥物進(jìn)入到臨床試驗(yàn)研究階段。

5.3?中國人徹底解決乙肝問題，需要借助社會(huì)主義國家的制度優(yōu)勢(shì)

我國是受乙肝病毒困擾的大國，但遺憾的是，目前治療乙肝的前沿療法仍大多掌握在外國人手中。對(duì)于5.2節(jié)描述的研究工作，研發(fā)團(tuán)隊(duì)成員雖然絕大多數(shù)為中國人，但研發(fā)經(jīng)費(fèi)提供方與知識(shí)產(chǎn)權(quán)所有方均為瑞士法人。西方世界對(duì)于中國的打壓體現(xiàn)在方方面面，西方大型制藥公司甚至不惜主動(dòng)傳播病毒來換取銷售業(yè)績(jī)。[47]?如果西方世界比中國搶先徹底解決一個(gè)更為困擾中國人的病毒主題，那么他們很有可能以此為憑借甚至要挾，從中國市場(chǎng)攫取巨額利益?；蛘撸灰鞣絼?shì)力確保自己在乙肝治療的主題上處于領(lǐng)先地位，他們甚至可以停下以徹底治療乙肝為目的的研究進(jìn)程：因?yàn)閺慕?jīng)濟(jì)利益上來看，終身服藥肯定比在數(shù)周或數(shù)月的療程內(nèi)服藥更有吸引力。

在市場(chǎng)化中國的今天，資本市場(chǎng)助力中國的新藥研發(fā)的格局已然打開。很多小而美的創(chuàng)業(yè)型新藥研發(fā)公司已經(jīng)做出市場(chǎng)化成果；很多國有大型藥企的創(chuàng)新藥管線也在不斷豐富、并有很客觀的市場(chǎng)產(chǎn)出。然而，筆者認(rèn)為：中國市場(chǎng)主體想要做出匹敵5.2節(jié)描述的研究工作，其需要的研發(fā)積淀與研發(fā)資源，僅憑中國的企業(yè)主體與資本市場(chǎng)資源尚無法滿足。

我們?yōu)樯弦欢温涞恼擖c(diǎn)進(jìn)行一些討論。首先，復(fù)雜靶點(diǎn)系統(tǒng)相關(guān)的藥物發(fā)現(xiàn)工作需要很多候選藥物分子作為備選，這些分子可以是藥物研發(fā)主體已有的化合物庫，也可以根據(jù)需求合成出來。若想擁有一個(gè)涵蓋有效結(jié)構(gòu)多樣化、有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)、且成藥性可觀的化合物庫，并非一朝一夕的功夫能夠達(dá)成。羅氏有能力在藥物發(fā)現(xiàn)中使用了接近85萬個(gè)小分子化合物進(jìn)行藥物篩選，一定是在過去新藥開發(fā)的相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)間范圍之內(nèi)、許多個(gè)藥物管線的研發(fā)過程中一點(diǎn)點(diǎn)積累的結(jié)果。遺憾的是，中國的各新藥研發(fā)市場(chǎng)主體，都沒有這樣的研發(fā)積淀厚度。其次，轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)與藥學(xué)的交叉研究，需要一個(gè)制藥公司招募足夠深厚的人才團(tuán)隊(duì)：這個(gè)人才團(tuán)隊(duì)不僅要涵蓋企業(yè)常規(guī)遇到的技術(shù)問題，還要在理論研究與應(yīng)用研究的界面上做出相關(guān)的創(chuàng)新與發(fā)現(xiàn)。而對(duì)于中國的新藥研發(fā)主體而言，大型制藥公司的人才隊(duì)伍尚未達(dá)到如此厚度；而創(chuàng)業(yè)型制藥公司能夠獲得的市場(chǎng)資源體量，決定了其人才隊(duì)伍僅能專注在某一個(gè)小領(lǐng)域內(nèi)。再次，中國資本市場(chǎng)主體的急功近利，導(dǎo)致了它們更愿意投資于那些不需要太多基礎(chǔ)理論研究的新藥研發(fā)項(xiàng)目。很多創(chuàng)業(yè)型公司在新藥研發(fā)的各個(gè)研究階段做的工作都很倉促：這是因?yàn)橘Y本投入要求在一個(gè)確定的時(shí)限之內(nèi)得到預(yù)期的回報(bào)率，而把一個(gè)新藥更早地推進(jìn)至臨床研究階段，有利于資本方掙快錢。而這樣倉促的研發(fā)工作，導(dǎo)致的結(jié)果是新藥創(chuàng)新性不夠、社會(huì)資源的利用效率達(dá)不到最大化（甚至是巨大的浪費(fèi)）。

盡管中國人在世界前沿的新藥研發(fā)領(lǐng)域有不少短板，我們也應(yīng)意識(shí)到自身有很多優(yōu)勢(shì)與機(jī)遇。針對(duì)于上一段中的三點(diǎn)短板，我們均可以找到應(yīng)對(duì)措施。首先，中國市場(chǎng)主體雖然沒有豐厚的藥物化合物庫積淀，但中國擁有世界上最龐大的合成化學(xué)家隊(duì)伍，且他們的技術(shù)能力強(qiáng)、薪資水平在世界范圍內(nèi)都算較低的狀態(tài)。只要給夠資源，在短時(shí)間內(nèi)獲取大量成藥性好的候選藥物分子，不是一件難事。其次，對(duì)于徹底治愈慢性乙肝的藥物發(fā)現(xiàn)深層次研究工作（一部分涉及理論研究、一部分涉及應(yīng)用研究、還有一部分是兩種研究的交叉），雖然沒有一個(gè)企業(yè)能夠涵蓋合成化學(xué)、藥學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)以及其他生物分子學(xué)領(lǐng)域的人才隊(duì)伍，來自于中國的廣大科研單位與廣大企業(yè)背景的人才可以涵蓋這些研究主題的全部。國家通過整合資源、輔之以合理的待遇體系與激勵(lì)模式，可以建立一個(gè)來自產(chǎn)業(yè)界與學(xué)界的足夠精干的人才隊(duì)伍，解決藥物發(fā)現(xiàn)中的各種問題。再次，中國資本市場(chǎng)可以策動(dòng)的市場(chǎng)資源并不多：小體量決定了中國資本市場(chǎng)天然的急功近利。而如果以社會(huì)主義國家集中力量辦大事的能力，那么在新藥研發(fā)的前沿領(lǐng)域內(nèi)，我們可以集結(jié)足夠多的人力物力、有足夠多的耐心，在理論研究與應(yīng)用研究都做出扎實(shí)的工作，這樣最終受益的還是社會(huì)主義制度下的勞動(dòng)者。

5.4?代謝調(diào)節(jié)劑治療慢性乙肝的新藥研發(fā)工作框架與預(yù)期的挑戰(zhàn)

此工作的核心創(chuàng)新點(diǎn)在于使用小分子藥物體系，精細(xì)調(diào)節(jié)人體肝細(xì)胞乙肝病毒感染相關(guān)的代謝類蛋白質(zhì)（靶點(diǎn)體系）的生物活性。以此創(chuàng)新點(diǎn)為基礎(chǔ)，通過藥物發(fā)現(xiàn)（應(yīng)用研究）與分子生物學(xué)理論研究（基礎(chǔ)研究）的融合，得到候選藥物分子；最終通過臨床試驗(yàn)，開發(fā)與優(yōu)化治療方案，以達(dá)到徹底治愈乙肝的目的。

目前，業(yè)界最常見的新藥開發(fā)工作，仍以單靶點(diǎn)作用機(jī)制為主：藥物作用于單個(gè)靶點(diǎn)背后的生物學(xué)、藥學(xué)機(jī)制容易被闡明。很多時(shí)候，作用于兩個(gè)及兩個(gè)以上靶點(diǎn)的藥物體系在新藥研發(fā)工作中更貼近疾病的全貌，但對(duì)應(yīng)的研究工作也更復(fù)雜。隨著各種藥物發(fā)現(xiàn)工具效率的進(jìn)一步提升，多靶點(diǎn)藥物體系的開發(fā)案例，在業(yè)界也越來越多。[48]

對(duì)于代謝調(diào)節(jié)劑治療慢性乙肝的新藥研發(fā)工作，其最大的挑戰(zhàn)在于靶點(diǎn)體系的全貌尚未明晰。如果此工作設(shè)想獲得資助，藥物發(fā)現(xiàn)工作的場(chǎng)景，應(yīng)當(dāng)是藥物設(shè)計(jì)、臨床前試驗(yàn)（兩工作均為業(yè)界的應(yīng)用研究）與靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)、靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)機(jī)制闡明（兩工作均為學(xué)界的基礎(chǔ)研究）的相互交織。為解決這一挑戰(zhàn)，建議從國家層面提供資源、發(fā)揮社會(huì)主義制度優(yōu)勢(shì)，協(xié)調(diào)業(yè)界與學(xué)界等各單位、并建立有效的監(jiān)督評(píng)價(jià)機(jī)制，保證各單位高效地做出能夠解決實(shí)際問題的工作。

關(guān)于藥物制成品之中所含的藥物分子種類數(shù)，筆者的初步設(shè)想是：2個(gè)。對(duì)于慢性乙肝感染相關(guān)的靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)，徹底治愈需要調(diào)節(jié)生物活性的關(guān)鍵蛋白質(zhì)個(gè)數(shù)預(yù)期在2~4個(gè)：[49]?單個(gè)藥物分子如果以同時(shí)作用于3個(gè)以上的目標(biāo)蛋白質(zhì)為目標(biāo)進(jìn)行設(shè)計(jì)，其成藥性會(huì)受到挑戰(zhàn)；如果使用3個(gè)及以上的藥物分子，它們對(duì)于其他與疾病不相關(guān)的蛋白質(zhì)的作用，導(dǎo)致產(chǎn)生副作用的概率增加、藥物之間的相互作用更復(fù)雜。

對(duì)于不同年齡、性別、疾病進(jìn)展程度的慢性乙肝患者，他們體內(nèi)的疾病關(guān)鍵關(guān)聯(lián)靶點(diǎn)的生物活性預(yù)期會(huì)有較大差異：[50]?藥物發(fā)現(xiàn)工作有可能需要找到3~4種不同的有效藥物組合，以便對(duì)于不同情況的患者人群采取不同的治療方案。

5.5?代謝調(diào)節(jié)劑治療慢性乙肝的新藥研發(fā)工作時(shí)間軸、資源消耗

使用小分子化合物組合在多靶點(diǎn)生物體系中的藥物應(yīng)用研究，有現(xiàn)實(shí)的案例。北京大學(xué)鄧宏魁團(tuán)隊(duì)使用小分子化合物組合，對(duì)于哺乳動(dòng)物的成體細(xì)胞進(jìn)行改造，將已經(jīng)分化的成體細(xì)胞改造成重新具有分化能力的多潛能干細(xì)胞。2022年，鄧宏魁團(tuán)隊(duì)報(bào)道了完善的小分子組合改造人體成體細(xì)胞的工作；[51]?而該團(tuán)隊(duì)最初使用小分子化合物改造小鼠細(xì)胞的工作，報(bào)道于2011年。[52]

通過小分子藥物調(diào)整人體代謝相關(guān)的靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)治療乙肝（設(shè)想工作），與改造成體細(xì)胞得到多潛能干細(xì)胞（參照工作），在藥物體系作用于靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)的機(jī)制上有異曲同工之處。不同的是：設(shè)想工作涉及的靶點(diǎn)關(guān)鍵蛋白質(zhì)預(yù)期比參照工作少；其最終施用在患者體內(nèi)的藥物種類數(shù)，也比參照工作施用在改造細(xì)胞上的化合物種類數(shù)少。同時(shí)需要考慮的是：在小分子藥物設(shè)計(jì)階段，設(shè)想工作需要考慮在病人體內(nèi)的安全性；而在成體細(xì)胞的改造環(huán)節(jié)，參照工作暫時(shí)不需要考慮小分子化合物在人體的安全性。

總體來看，設(shè)想工作的靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)機(jī)制闡明環(huán)節(jié)的復(fù)雜程度相對(duì)參照工作更低、其在成藥環(huán)節(jié)的復(fù)雜程度相對(duì)參照工作更高。再結(jié)合現(xiàn)在的新藥發(fā)現(xiàn)工具效率提升，筆者估計(jì)：從立項(xiàng)到開發(fā)得到2~3種藥物組合用于治療慢性乙肝感染的IND里程碑，即藥物發(fā)現(xiàn)工作大約需要5~7年、每年耗資1.5~2億元人民幣。

如果藥物發(fā)現(xiàn)工作做得足夠扎實(shí)、再加上一些幸運(yùn)的成分：進(jìn)入到臨床研究階段的藥物組合，很有可能對(duì)不同年齡段、不同疾病進(jìn)展程度的患者都達(dá)到有效治療乃至徹底治愈的目標(biāo)。而如果前期藥物發(fā)現(xiàn)工作質(zhì)量不夠高、或者不那么幸運(yùn)：則臨床試驗(yàn)工作不會(huì)走太遠(yuǎn)、所消耗的社會(huì)資源也并不多。在臨床試驗(yàn)失敗的前提下，前期的藥物發(fā)現(xiàn)邏輯如果被認(rèn)為可以繼續(xù)堅(jiān)持，則藥物發(fā)現(xiàn)工作會(huì)繼續(xù)進(jìn)行；如果前期的藥物發(fā)現(xiàn)邏輯不再被認(rèn)可，則整個(gè)項(xiàng)目會(huì)被終止。臨床試驗(yàn)工作的時(shí)長(zhǎng)與耗資，根據(jù)不同臨床試驗(yàn)的里程碑階段，與其他小分子藥物的臨床試驗(yàn)類似；在時(shí)間上，臨床試驗(yàn)工作會(huì)因?yàn)榀熜У睦硐氤潭扰c藥物發(fā)現(xiàn)工作有潛在的重疊。

5.6?代謝調(diào)節(jié)劑治療慢性乙肝的新藥研發(fā)工作執(zhí)行模式設(shè)想

若上述設(shè)想工作能夠得到資金與資源支持，新藥研發(fā)工作的執(zhí)行可以參照創(chuàng)業(yè)型生物科技公司的運(yùn)作模式進(jìn)行。

所有權(quán)方面，由國家出資成立生物科技公司，研發(fā)過程中產(chǎn)生的專利等涉及知識(shí)產(chǎn)權(quán)的成果歸國家所有。股權(quán)組成部分，可以考慮私有資本介入。但因?yàn)檠邪l(fā)工作與企業(yè)運(yùn)營以治愈中國數(shù)以千萬計(jì)慢性乙肝患者（乃至于全世界乙肝患者）、提升勞動(dòng)人民身體素質(zhì)與生活體驗(yàn)為目的，其公益性質(zhì)遠(yuǎn)大于盈利性質(zhì)：因此，企業(yè)在公有制控制下的原則絕不能動(dòng)搖。

企業(yè)運(yùn)行方面，企業(yè)全職工作人員以應(yīng)用研究為工作主體：涉及的工作為藥物發(fā)現(xiàn)、藥物開發(fā)、臨床研究等。企業(yè)成立之初的3~5年內(nèi)，主要以藥物發(fā)現(xiàn)相關(guān)領(lǐng)域的研發(fā)技術(shù)類人員作為核心團(tuán)隊(duì)成員。在藥物發(fā)現(xiàn)工作有理想的成果產(chǎn)出之后，根據(jù)需要，擴(kuò)充藥物開發(fā)與臨床試驗(yàn)相關(guān)的研發(fā)技術(shù)人員?？蓞⒄宅F(xiàn)代企業(yè)管理模式進(jìn)行人力資源管理，相關(guān)核心領(lǐng)導(dǎo)人員的招募，需要經(jīng)過業(yè)界與學(xué)界的專家論證與遴選。企業(yè)團(tuán)隊(duì)成員的基本薪資水平，可參照市場(chǎng)水平進(jìn)行分配。激勵(lì)模式上，可考慮給予企業(yè)團(tuán)隊(duì)成員以股權(quán)激勵(lì)；但股權(quán)激勵(lì)的額度應(yīng)以獎(jiǎng)勵(lì)性質(zhì)為標(biāo)準(zhǔn)、不能以潛在的“造富”性質(zhì)為標(biāo)準(zhǔn)、更不能動(dòng)搖企業(yè)以公有制為主體的性質(zhì)。

學(xué)術(shù)界支撐方面，高校及科研院所的工作以基礎(chǔ)研究為主體，涉及的工作主要涵蓋：慢性乙肝相關(guān)的代謝型靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)、靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)機(jī)制闡明等。這些基礎(chǔ)研究工作預(yù)期會(huì)與企業(yè)承擔(dān)的藥物發(fā)現(xiàn)工作有密切的交織與聯(lián)動(dòng)，以保證藥物發(fā)現(xiàn)工作走在足夠?qū)Φ姆较蛏?、有足夠高的效率。基礎(chǔ)研究涉及的經(jīng)費(fèi)，可以考慮由企業(yè)支付（潛在的私有資本的意愿度？），也可以考慮來源于各級(jí)政府機(jī)構(gòu)的專項(xiàng)資金。重大的靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)與網(wǎng)絡(luò)機(jī)制闡明工作，將從根本上提升藥物發(fā)現(xiàn)的質(zhì)量、提升藥物開發(fā)得到徹底治愈結(jié)果的概率：相應(yīng)的榮譽(yù)與獎(jiǎng)勵(lì)機(jī)制可以考慮配合設(shè)定。

國家行政主體是整個(gè)設(shè)想工作的決策主體與統(tǒng)領(lǐng)協(xié)調(diào)者：協(xié)調(diào)自然科學(xué)基金委、科學(xué)院、工程院等單位，組織專家評(píng)議研發(fā)工作內(nèi)容，決定是否投放資源于此設(shè)想；協(xié)調(diào)資金來源，組建生物科技公司，推進(jìn)藥物發(fā)現(xiàn)工作；協(xié)調(diào)各級(jí)衛(wèi)健委、各級(jí)藥監(jiān)局等單位，與生物科技公司共同推進(jìn)藥物開發(fā)與臨床研究；協(xié)調(diào)各科研機(jī)構(gòu)，推進(jìn)藥物開發(fā)工作過程中的靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)、靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)機(jī)制闡明等基礎(chǔ)研究；協(xié)調(diào)各級(jí)發(fā)改委、市場(chǎng)監(jiān)管機(jī)構(gòu)、醫(yī)保局等單位，以保證潛在的藥物上市后，勞動(dòng)人民獲得平價(jià)的治療藥物；追蹤與監(jiān)督整個(gè)工作的總體進(jìn)展與質(zhì)量；配合審計(jì)署審計(jì)工作進(jìn)程中涉及的資金使用情況。

總而言之，能夠深刻改變?nèi)藗兩畹目蒲泄ぷ鞑]有捷徑可走，也沒有彎道超車一說。而集中力量能夠辦大事、一分耕耘一分收獲，這些論斷也是人們的共識(shí)。在中國人解決困擾自身病毒的道路上，也希望有更多高層次科研工作者（無論體制內(nèi)外）更多地提倡奉獻(xiàn)精神，投身于社會(huì)主義事業(yè)、做出更多推動(dòng)中國社會(huì)進(jìn)步乃至人類社會(huì)進(jìn)步的事情。

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[49]?圖11中，靶點(diǎn)地圖的大圈有2個(gè)。筆者猜想，在日后的靶點(diǎn)機(jī)制闡明研發(fā)工作中，有可能再發(fā)現(xiàn)1~2個(gè)這樣的關(guān)鍵大圈

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