晚期帕金森病（PD）患者中約90%存在運(yùn)動(dòng)障礙，現(xiàn)有的治療手段如多巴胺替代治療和深部腦刺激（DBS）僅能緩解運(yùn)動(dòng)障礙中的部分特征，而對(duì)步態(tài)啟動(dòng)、步態(tài)平衡、姿態(tài)不穩(wěn)定和步態(tài)凍結(jié)等的治療效果有限?，F(xiàn)有的治療手段大多著眼于與多巴胺能神經(jīng)元喪失相關(guān)的腦區(qū)，而另一種新的治療運(yùn)動(dòng)障礙的思路在于直接調(diào)控腰骶脊髓中支配下肢運(yùn)動(dòng)的神經(jīng)元。

一項(xiàng)由洛桑聯(lián)邦理工學(xué)院、洛桑大學(xué)、日內(nèi)瓦大學(xué)、中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院、法國(guó)科學(xué)研究中心等多個(gè)團(tuán)隊(duì)合作進(jìn)行的研究，通過在腰骶脊髓處放置硬膜外電刺激（EES）裝置，在時(shí)空上精準(zhǔn)刺激支配下肢的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元，減輕了晚期PD患者的運(yùn)動(dòng)障礙。該研究作為原著論文于2023年11月6日發(fā)表于Nature Medicine。

研究人員首先利用非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物（NHP）建立PD的臨床前動(dòng)物模型，并且設(shè)計(jì)了全身運(yùn)動(dòng)記錄平臺(tái)來比較動(dòng)物模型和PD患者的自然運(yùn)動(dòng)特征。結(jié)果表明，MPTP給藥后的NHP表現(xiàn)出與PD患者類似的步態(tài)障礙和平衡問題。因此，MPTP給藥后的NHP是一種可用于開發(fā)治療PD運(yùn)動(dòng)障礙的神經(jīng)假體的合適的臨床前研究模型。

圖1、MPTP給藥后的NHP和PD患者表現(xiàn)出運(yùn)動(dòng)障礙

由于該研究希望神經(jīng)假體能精準(zhǔn)恢復(fù)下肢運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元在時(shí)空上的序列激活，研究人員研究了健康NHP的下肢運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的自然激活、以及MPTP如何影響這種激活。研究人員將記錄到的腿部肌肉的無線肌電圖信號(hào)投射到產(chǎn)生這些信號(hào)的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的已知解剖位置，發(fā)現(xiàn)行走依賴于腰骶脊髓左右側(cè)共六個(gè)明確定義的位點(diǎn)的序列激活。MPTP影響了這六個(gè)位點(diǎn)激活的時(shí)機(jī)、時(shí)長(zhǎng)和幅度。因此，研究人員推斷，投射到這六個(gè)位點(diǎn)的脊髓背根神經(jīng)節(jié)入口區(qū)是EES需要作用的部位。

基于此，研究人員設(shè)計(jì)制作了精準(zhǔn)靶向脊髓背根神經(jīng)節(jié)入口區(qū)的一組八電極陣列來施加EES。在EES被施加時(shí)，腿部肌肉的肌電圖記錄表明，該組電極陣列能精準(zhǔn)激活與下肢運(yùn)動(dòng)相關(guān)的六個(gè)位點(diǎn)。

圖2、利用NHP設(shè)計(jì)作用于腰骶脊髓的神經(jīng)假體

進(jìn)一步，研究人員期望神經(jīng)假體能夠恢復(fù)自然運(yùn)動(dòng)，即神經(jīng)假體需要在動(dòng)物出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)意圖時(shí)施加EES，而問題在于NHP的運(yùn)動(dòng)意圖如何被測(cè)定。研究人員通過微電極陣列記錄NHP的下肢區(qū)域的初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮層的活動(dòng)，發(fā)現(xiàn)正則化線性判別分析算法能夠準(zhǔn)確地利用運(yùn)動(dòng)皮層的活動(dòng)來預(yù)測(cè)與下肢運(yùn)動(dòng)相關(guān)的六個(gè)位點(diǎn)的活動(dòng)。因此，運(yùn)動(dòng)皮層活動(dòng)能夠反映運(yùn)動(dòng)意圖，從而用于決定EES施加的時(shí)機(jī)。

根據(jù)上述結(jié)果所設(shè)計(jì)的神經(jīng)假體迅速緩解了MPTP給藥后的NHP的步態(tài)障礙和平衡問題，也改善了姿態(tài)。

圖3、神經(jīng)假體能緩解MPTP給藥后的NHP的步態(tài)障礙和平衡問題

由于DBS是目前用于緩解PD運(yùn)動(dòng)障礙的主要手段，研究人員進(jìn)一步探究了EES是否能夠協(xié)同DBS更高地改善運(yùn)動(dòng)功能。研究發(fā)現(xiàn)，DBS改善了一般運(yùn)動(dòng)和警覺性，但NHP在站立時(shí)腿部仍然過度彎曲。而EES協(xié)同DBS時(shí)，NHP表現(xiàn)出接近于給藥前的行走速度，且更好地改善了步態(tài)。

圖4、神經(jīng)假體協(xié)同DBS能緩解MPTP給藥后的NHP的運(yùn)動(dòng)障礙

因此，研究人員通過臨床試驗(yàn)進(jìn)一步探究上述神經(jīng)假體是否能改善晚期PD患者的運(yùn)動(dòng)障礙。類似地，研究人員首先確定了腦皮層電圖記錄能夠反映患者的運(yùn)動(dòng)意圖，從而能夠用于確定EES施加的時(shí)機(jī)。另一方面，利用與NHP類似的研究方法，研究人員得以確定EES需要刺激的與下肢運(yùn)動(dòng)相關(guān)的六個(gè)位點(diǎn)。在影像學(xué)引導(dǎo)下，用于施加EES的電極被精準(zhǔn)放置于計(jì)劃部位。

圖5、設(shè)計(jì)用于PD患者的神經(jīng)假體

該神經(jīng)假體不僅可協(xié)同DBS和多巴胺替代療法來改善PD患者的步態(tài)障礙、 平衡問題和步態(tài)不對(duì)稱，而且在單用EES時(shí)也能顯著改善運(yùn)動(dòng)障礙。此外，該神經(jīng)假體也能改善步態(tài)凍結(jié)。在神經(jīng)假體幫助下進(jìn)行康復(fù)訓(xùn)練后，該患者表現(xiàn)出更好的運(yùn)動(dòng)持久性、穩(wěn)定性，更少的步態(tài)凍結(jié)，以及更高的生活質(zhì)量。

圖6、神經(jīng)假體能緩解PD患者的步態(tài)障礙、改善平衡、減輕步態(tài)凍結(jié)和提高PD患者的生活質(zhì)量

綜上，該研究設(shè)計(jì)了一種利用EES直接刺激腰骶脊髓運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的神經(jīng)假體，在臨床前動(dòng)物模型上及臨床試驗(yàn)中，均顯著改善了PD的運(yùn)動(dòng)障礙，為治療PD患者的運(yùn)動(dòng)障礙提供了新思路和新策略。

原文鏈接：

https://doi.org/10.1038/s41591-023-02584-1

參考文獻(xiàn)

Milekovic T, Moraud EM, Macellari N, et al. A spinal cord neuroprosthesis for locomotor deficits due to Parkinson's disease [published online ahead of print, 2023 Nov 6]. Nat Med. 2023;10.1038/s41591-023-02584-1. doi:10.1038/s41591-023-02584-1

編譯作者：Hong Chaoli（brainnews創(chuàng)作團(tuán)隊(duì)）

校審：Simon（brainnews編輯部）






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