? ? ? ? ?今天介紹的是正20面體形狀的布尼亞病毒——裂谷熱病毒(Rift Valley Fever Virus/RVFV)。

簡介

? ? ? ? 裂谷熱病毒是球狀病毒，直徑80~120nm，屬于布尼亞病毒家族中的佛勒博病毒(Phlebovirus)， 是包膜單鏈反義RNA病毒。 所有的布尼亞病毒都具有一個脂質(zhì)外層，該脂質(zhì)外層具有兩個糖蛋白——Gn和Gn，這是病毒進(jìn)入細(xì)胞所需，通過將包膜與內(nèi)體膜融合而將基因組傳遞到宿主細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中。

? ? ? ? 該病毒的Gn蛋白具有II類膜融合蛋白結(jié)構(gòu)，類似于黃病毒和阿爾法病毒中發(fā)現(xiàn)的結(jié)構(gòu)。這種結(jié)構(gòu)上的相似性表明這些病毒家族可能有共同的起源。

? ? ? ? 裂谷熱病毒的11.5 kb基因組由三段單鏈反義RNA組成。 作為佛勒博病毒的代表株，它具有雙義基因組。 它的L和M片段是反義RNA，而其S片段則是雙義RNA。這三個基因組片段編碼六個主要蛋白：L蛋白(RNA聚合酶)，兩個糖蛋白Gn和Gc，核衣殼N蛋白以及非結(jié)構(gòu)性NSs和NSm蛋白。

? ? ? ? 裂谷熱病毒與大多數(shù)布尼亞病毒不同，它呈T=12的正二十面體形狀，而不是其他布尼亞病毒的不規(guī)則球狀，這是因為裂谷熱病毒的棘突蛋白形成類似正二十面體衣殼的五聚體與六聚體。其實，所有的佛勒博病毒都是這個樣子——棘突蛋白形成類似正二十面體衣殼的五聚體與六聚體。

傳染方式

? ? ? ? 裂谷熱病毒通過蚊媒以及與被感染動物的組織接觸而傳播。 已知有兩種物種——三帶喙庫蚊和刺擾伊蚊傳播病毒。其他潛在的媒介包括：里海伊蚊、白紋伊蚊、赭伊蚊、淡色庫蚊、觸角庫蚊、佩雷克庫蚊、僵尸庫蚊和熱帶家蚊。與感染組織的接觸被認(rèn)為是人類感染的主要來源。該病毒是從兩種蝙蝠中分離出來的：非洲小狐蝠（Micropteropus pusillus）和寬袍蹄蝠（Hipposideros abae），據(jù)信是該病毒的宿主。

致病機理

? ? ? ? 盡管裂谷熱病毒RNA的許多成分在病毒的病理學(xué)中起著重要作用，但發(fā)現(xiàn)S片段（NSs）上編碼的非結(jié)構(gòu)蛋白是唯一直接影響宿主的成分。NSs對宿主干擾素（IFNs）的抗病毒反應(yīng)具有敵意和戰(zhàn)斗力。IFN對于免疫系統(tǒng)抵抗宿主的病毒感染至關(guān)重要。人們認(rèn)為這種抑制機制是由于多種原因造成的，首先是競爭性抑制轉(zhuǎn)錄因子形成。在這個轉(zhuǎn)錄因子上，NS與RNA聚合酶I和II所需的亞基相互作用并結(jié)合。這種相互作用導(dǎo)致與另一種轉(zhuǎn)錄因子組分的競爭性抑制，并阻止了轉(zhuǎn)錄因子復(fù)合物的組裝過程，從而抑制了宿主的抗病毒反應(yīng)。轉(zhuǎn)錄抑制被認(rèn)為是該抑制過程的另一種機制。當(dāng)一部分NSs與宿主蛋白質(zhì)SAP30相互作用并結(jié)合時，就會發(fā)生這種情況。這種復(fù)合物導(dǎo)致組蛋白乙?；嘶?，這是IFN啟動子轉(zhuǎn)錄激活所必需的。這導(dǎo)致IFN表達(dá)受阻。最后，還已知NSs影響雙鏈RNA依賴性蛋白激酶R的正?；钚浴Ｔ摰鞍讌⑴c宿主的細(xì)胞抗病毒反應(yīng)。 當(dāng)裂谷熱病毒能夠進(jìn)入宿主細(xì)胞時，NSs在細(xì)胞核中形成絲狀結(jié)構(gòu)。 這使病毒可以與宿主DNA的特定區(qū)域相互作用，該區(qū)域與分離缺陷和染色體連續(xù)性的誘導(dǎo)有關(guān)。 這會增加病毒對宿主的感染力，并降低宿主的抗病毒反應(yīng)。

裂谷熱

? ? ? ? 裂谷熱(RVF)是一種病毒性疾病，可引起輕度至嚴(yán)重癥狀。輕度的癥狀可能包括：發(fā)燒，肌肉疼痛和頭痛，這些癥狀通常持續(xù)長達(dá)一周。嚴(yán)重的癥狀可能包括：感染后三周開始失明，腦部感染引起嚴(yán)重的頭痛和意識混亂，出血以及可能在頭幾天內(nèi)出現(xiàn)的肝臟問題。那些流血的人有高達(dá)50％的死亡機會。

? ? ? ? 它可以通過接觸被感染的動物血液，在被屠宰的被感染動物周圍呼吸空氣，從被感染動物身上喝生乳或被蚊子叮咬來傳播。牛，綿羊，山羊和駱駝等動物可能會受到影響。在這些動物中，它主要是通過蚊子傳播的。似乎沒有一個人可以感染另一個人。該疾病是通過在血液中發(fā)現(xiàn)針對該病毒的抗體或病毒本身來診斷的。

? ? ? ? 預(yù)防人類疾病的方法是給動物接種針對該疾病的疫苗。必須在爆發(fā)之前完成此操作，因為如果在爆發(fā)期間進(jìn)行可能會使情況惡化。在爆發(fā)期間停止動物的活動也可能是有用的，因為可以減少蚊子的數(shù)量并避免它們被叮咬。有一種人類疫苗； 但是，截至2010年，它尚未廣泛使用。沒有特定的治療方法，醫(yī)療工作也可提供支持。

? ? ? ? 這種疾病的暴發(fā)僅發(fā)生在非洲和阿拉伯。暴發(fā)通常發(fā)生在降雨增加期間，這增加了蚊子的數(shù)量。該病是在1900年代初期在肯尼亞的裂谷地區(qū)的牲畜中首次報道的，該病毒是在1931年首次分離出的。

? ? ? ? 在人類中，裂谷熱病毒可引起多種綜合征。 通常，患者沒有癥狀，或者只有輕度的發(fā)燒，頭痛，肌肉疼痛和肝臟異常疾病。 在少數(shù)情況下（<2％），疾病可能發(fā)展為出血熱綜合癥，腦膜腦炎（腦部和腦部組織發(fā)炎）或影響眼睛。 生病的患者通常在發(fā)病時會發(fā)燒，全身無力，背痛，頭暈和體重減輕。 通常情況下，人們會在發(fā)病后兩到七天內(nèi)康復(fù)，約有1％的人死于這種疾病。 在牲畜中，死亡水平要高得多。 感染了裂谷熱病毒的懷孕家畜實際上會流產(chǎn)100％的胎兒。? 裂谷熱的流行（動物疾病流行）通常首先由一堆原因不明的人工流產(chǎn)所指示。

? ? ? ? 家畜的其他體征包括嘔吐和腹瀉，呼吸系統(tǒng)疾病，發(fā)燒，嗜睡，厭食和幼獸突然死亡。

醫(yī)學(xué)診斷

? ? ? ? 診斷依賴于從組織中分離出病毒或使用ELISA進(jìn)行血清學(xué)檢測。其他診斷方法包括核酸檢測（NAT），細(xì)胞培養(yǎng)和IgM抗體檢測。截至2016年9月，肯尼亞醫(yī)學(xué)研究所（KEMRI）已開發(fā)出一種名為Immunoline的產(chǎn)品，旨在比以前的方法更快地診斷人類疾病。

防護(hù)措施

? ? ? ? 可以通過采取措施減少與被感染動物的血液，體液或組織的接觸并防止蚊子和其他吸血昆蟲來減少人被感染的機會。 使用驅(qū)蚊劑和蚊帳是兩種有效的方法。 對于在RVF流行地區(qū)與動物打交道的人，佩戴保護(hù)性設(shè)備以避免可能受到感染的動物血液或組織的任何接觸是一項重要的保護(hù)措施。建立環(huán)境監(jiān)測和病例監(jiān)測系統(tǒng)可能有助于預(yù)測和控制未來的RVF暴發(fā)。

? ? ? ? 對于裂谷熱病毒疫苗，目前尚無人類疫苗。盡管已經(jīng)為人類開發(fā)了疫苗，但僅在高風(fēng)險環(huán)境中對科學(xué)人員進(jìn)行了實驗性使用。NDBR-103和TSI-GSD 200等多種疫苗的試驗正在進(jìn)行中。可以使用不同類型的獸用疫苗。 由于需要多次注射，因此滅活的疫苗在常規(guī)動物場疫苗接種中不可行。 活疫苗需要單次注射，但已知會導(dǎo)致綿羊先天缺陷和流產(chǎn)，并且僅對牛產(chǎn)生低水平的保護(hù)作用。 減毒活疫苗MP-12在馴養(yǎng)動物的實驗室試驗中已顯示出令人鼓舞的結(jié)果，但是在將該疫苗用于該領(lǐng)域之前還需要進(jìn)行更多的研究。 減毒活的克隆疫苗最近已在南非注冊并使用。 使用分子重組構(gòu)建體的替代疫苗正在開發(fā)中，并顯示出令人鼓舞的結(jié)果。

? ? ? ? 在美國，疫苗已被有條件地批準(zhǔn)用于動物。已經(jīng)顯示，敲除該病毒的NSs和NSm非結(jié)構(gòu)蛋白也可以在綿羊中產(chǎn)生有效的疫苗。

傳染病學(xué)

? ? ? ? 裂谷熱暴發(fā)發(fā)生在整個撒哈拉以南非洲，而其他地方很少發(fā)生暴發(fā)。?1977-78年，埃及估計有20萬人被感染，至少有594人死亡。1998年在肯尼亞，該病毒殺死了400多人。2000年9月，沙特阿拉伯和也門爆發(fā)了疫情。2011年10月19日，據(jù)報道，一名白人女性旅行者在津巴布韋感染裂谷熱，該男性旅行者于2011年7月和8月在馬紹納蘭東部省馬龍德拉市逗留了26天后返回法國，但后來歸類為 “未確認(rèn)?！?/p>

? ? ? ? 這種疾病的爆發(fā)通常與厄爾尼諾/南方濤動的溫暖期相對應(yīng)。 在此期間，降雨，洪災(zāi)和植被指數(shù)的綠化度增加，導(dǎo)致蚊媒的增加。裂谷熱病毒可以在蚊子中垂直傳播，這意味著該病毒可以從母親傳給她的后代。 在干燥條件下，病毒可以在卵中存活數(shù)年。 蚊子在水中產(chǎn)卵，最終孵化。 由于水是蚊卵孵化必不可少的，降雨和洪水會導(dǎo)致蚊子數(shù)量增加，并增加該病毒的潛力。

裂谷熱在肯尼亞

? ? ? ? 2006年11月，在肯尼亞爆發(fā)了裂谷熱。 這些病例來自東北部省份和肯尼亞的沿海省份，那里遭受了大雨，導(dǎo)致洪水泛濫，并為蚊子繁殖提供了場所，蚊子將發(fā)燒病毒從受感染的牲畜傳播到人類。

? ? ? ? 到2007年1月7日，大約75人死亡，另外183人被感染。暴發(fā)迫使東北省的牲畜市場關(guān)閉，影響了該地區(qū)的經(jīng)濟(jì)。

? ? ? ? 后來據(jù)報道，疫情已轉(zhuǎn)移到肯尼亞中部省的馬拉瓜和基里尼亞加地區(qū)。

? ? ? ? 據(jù)報道，該暴發(fā)于2007年1月20日從肯尼亞越過索馬里，在下朱巴地區(qū)殺害了14人。

? ? ? ? 自2007年1月23日起，肯尼亞首都內(nèi)羅畢的案件開始增多。 由于客戶正在為流行的nyama choma（烤肉）避開常見的肉類接頭，生意蒙受了巨大損失，因為人們認(rèn)為這是發(fā)燒的原因。

? ? ? ? 2006年12月和2007年1月，臺灣國際衛(wèi)生行動組織（臺灣IHA）開始在肯尼亞開展行動，其中包括協(xié)助培訓(xùn)實驗室和醫(yī)療機構(gòu)人員的醫(yī)學(xué)專家，其中包括捐贈的物品，例如蚊香。 美國疾病控制中心還在肯尼亞設(shè)立了援助團(tuán)和實驗室。

? ? ? ? 自12月爆發(fā)以來，到2007年1月底，已有148人死亡。

? ? ? ? 2007年3月14日，肯尼亞政府宣布在花費約250萬美元的疫苗和部署費用后，裂谷熱病例將減少。 這也解除了對受災(zāi)地區(qū)牛群運輸?shù)慕睢?這次暴發(fā)的最終死亡人數(shù)超過150人。

? ? ? ? 但是，2018年6月8日，肯尼亞衛(wèi)生部宣布再次爆發(fā)RVF。

裂谷熱在蘇丹

? ? ? ? 截至2007年11月2日，蘇丹的白尼羅州，辛納爾州和蓋茲拉州的10多個地區(qū)報告了125例病例，包括60例死亡。 年輕的成年男性主要受到影響。 通過PCR或ELISA已發(fā)現(xiàn)超過25個人類樣本的RVF陽性。

裂谷熱在南非

? ? ? ? 截至2010年4月8日，南非衛(wèi)生部報告了87例人類感染裂谷熱的病例，包括自由邦，東開普省和北開普省的兩人死亡。這些病例大多數(shù)都報告與被RVFV感染的牲畜直接接觸，或者與確診為RVF的動物病例的農(nóng)場有關(guān)。 人間病例涉及農(nóng)民，獸醫(yī)和農(nóng)場工人。 通過在南非約翰內(nèi)斯堡的國家傳染病研究所（NICD）進(jìn)行的測試，所有病例均通過RVF確診。

? ? ? ? 裂谷熱病毒（RVFV）感染的爆發(fā)影響了自由州，東開普，北開普，西開普，姆普馬蘭加，西北和豪登省內(nèi)農(nóng)場的綿羊，山羊，牛和野生生物。 截至2010年3月29日，約78個農(nóng)場報告了實驗室確診的動物病例，其中牲畜大量死亡。

? ? ? ? 在2010年爆發(fā)之前，南非已有零星的動物RVFV感染病例記錄。 上一次大規(guī)模的人類疾病暴發(fā)發(fā)生在1974年至1976年之間，據(jù)記錄，據(jù)估計有10,000至20,000例病例。

裂谷熱在烏干達(dá)

? ? ? ? ?2016年3月，來自烏干達(dá)西部卡巴萊區(qū)的一名男屠夫向當(dāng)?shù)匾患裔t(yī)院報告了頭痛，發(fā)燒，疲勞和出血的癥狀，隨后檢測出裂谷熱。 疾病預(yù)防控制中心將流行病學(xué)家派往該地區(qū)，以協(xié)助烏干達(dá)衛(wèi)生部對這一小規(guī)模局部暴發(fā)的3例確診病例和2例可能病例進(jìn)行流行病學(xué)調(diào)查。CDC小組與烏干達(dá)病毒研究所（UVRI）和烏干達(dá)衛(wèi)生部合作，對動物和人類進(jìn)行了血清學(xué)研究，并評估了居民與裂谷熱的相關(guān)知識，態(tài)度和做法。 該小組從牛，山羊和綿羊中收集了樣本，并采訪了650名當(dāng)?shù)鼐用癫ζ溥M(jìn)行了測試。 發(fā)起了針對普通民眾，農(nóng)民，牧民和屠夫的協(xié)調(diào)教育運動，并針對這些群體制作了信息海報。

裂谷熱再度光臨肯尼亞

? ? ? ? ?截至2018年6月16日，肯尼亞北部持續(xù)爆發(fā)裂谷熱，懷疑有26例人類感染病例，其中瓦吉爾縣（24例）和馬薩比特縣（2例）死亡6例; 已確認(rèn)7例。 在全國范圍內(nèi)，駱駝，山羊和其他牲畜的死亡和墮胎也很多。

裂谷熱病毒在非洲其他地區(qū)

? ? ? ? ?截至2019年5月3日，法屬馬約特群島仍在爆發(fā)疫情，屬于莫桑比克科摩羅組織的一部分。 首例人類病例于2018年11月22日出現(xiàn)癥狀，共有129例確診人類病例，以及100多頭牲畜疫情。 暴發(fā)導(dǎo)致未煮牛奶的銷售以及牛和未煮肉的銷售和出口受到限制。 世衛(wèi)組織指出，盡管颶風(fēng)肯尼斯與降雨增加有關(guān)，但隨著4月雨季的結(jié)束，蚊蟲的傳播應(yīng)減少。

生化武器

? ? ? ?裂谷熱病毒是美國在1969年中止其生物武器計劃之前美國研究的十種潛在生物武器之一。

佛勒博病毒

? ? ? ?裂谷熱病毒屬于布尼亞病毒中的佛勒博病毒(Phlebovirus)，佛勒博病毒中還包括布加魯病毒(Bujaru phlebovirus)、坎第魯病毒(Candiru phlebovirus)、奇利夫雷病毒(Chilibre phlebovirus)、弗雷霍萊斯病毒(Frijoles phlebovirus)、龐塔托魯病毒(Punta Toro phlebovirus)、發(fā)熱伴血小板減少綜合征病毒(SFTS phlebovirus)、薩勒哈巴德病毒(Salehabad phlebovirus)、那不勒斯白蛉熱病毒(Sandfly fever Naples phlebovirus)、烏庫尼米病毒(Uukuniemi phlebovirus)。它們的生物安全等級基本是危險的3級或4級，因此研究它們必須在生物安全等級3級或4級實驗室。

? ? ? ?如果沒有生物安全等級3級或4級實驗室，我建議采用minigenome或慢病毒載體。裂谷熱病毒包裝的慢病毒載體已經(jīng)包裝成功，這對于沒有生物安全等級3級或4級實驗室的地區(qū)來說，是莫大的福音。