為何關注相較于CLDN18.2/CD3雙抗，我更關注CLDN18.2/CD47靶點。除了CLDN18.2這個靶點在胰腺癌高表達之外，與CD47在胰腺癌的高表達有關。特別是在既往的文獻解讀中有發(fā)現(xiàn)，90%胰腺癌中高表達的KRAS信號與CD47緊密相關。

——CLDN18.2/CD47雙抗快訊——

7月4日，CDE官網(wǎng)顯示，康方生物AK132注射液（CLDN18.2/CD47注射液）臨床試驗申請獲受理。

既往之前追蹤過這兩個靶點，最早是在信達生物的CD3/Claudin18.2雙抗臨床試驗分析解讀時整理過。
信達生物開始布局CD3/Claudin18.2雙抗

• 信達生物制藥（蘇州）有限公司正在開展一項評估IBI389（CD3和Claudin18.2雙特異性抗體）單藥或聯(lián)合治療晚期惡性腫瘤受試者的安全性、耐受性、藥代動力學和初步療效的開放性、多中心、Ia/Ib期研究。這項研究已得到國家藥品監(jiān)督管理局的批準（2021LP01491）。

• 更讓我精準預判的是分中心選擇，跟我心目中的一摸一樣。只是我是預期4家，他是3家。

那說到更為核心的一點，CLDN18.2靶點丨抗體III期成功，ADC獲FDA兩項孤兒藥資格，胃癌肯定是會布局的，但胰腺癌，潛在的獲益和突破性，要遠大于胃癌。

最后這個章節(jié)，我說下隱憂，CD3/Claudin18.2雙抗，雖然具體結構沒公布，但靶點選擇已經(jīng)很明確了，起到連接作用，一端通過CD3連接T細胞，一端通過Claudin18.2連接腫瘤細胞，Claudin18.2在特定癌種上高度表達，相對會減少CD3/Claudin18.2雙抗在體內(nèi)由于CD3靶點而導致的T細胞過度攻擊正常組織。但恰恰最大隱憂也源于此，信達已經(jīng)不容易了，我就不說了，還是回顧我們的基礎研究資料吧。

——Claudin 18.2?靶點研發(fā)加速內(nèi)卷——

?Claudin 蛋白結構

在介紹Claudin 18.2（CLDN 18.2）靶點前，首先得介紹Claudins，Claudins是一類存在于上皮和內(nèi)皮緊密連接中的整合素膜蛋白，最早由Shoichiro Tsukita等于1998年發(fā)現(xiàn)。Claudins蛋白家族共有24個成員，具有4個跨膜結構域。其中，NH2端和COOH端位于胞內(nèi)，具有兩個胞外環(huán)。這種結構使得Claudins緊密蛋白家族能夠有效維持上皮細胞和內(nèi)皮細胞的極性，從而有效調(diào)控細胞旁通透性和電導。

有研究表明，Claudin蛋白表達的改變會導致緊密連接功能受損，影響信號傳導途徑，并在某些上皮癌中起到促腫瘤作用。正常組織由于細胞間緊密粘連, 抗體藥物極難與其結合。然而, 癌細胞組織間隙的松散結構卻使CLDN18.2暴露于蛋白類大分子藥物下變成可能, 因此CLDN18.2是一個理想的新一代抗腫瘤治療靶點。此外，不同的Claudin蛋白在正常組織中的表達譜也有差異。以胃癌為例，Claudin 18.2特異地表達在分化的胃黏膜上皮細胞，但在胃干細胞區(qū)不表達。雖然基于HER2的胃癌靶向藥物已獲批多款，但胃癌患者的HER2陽性突變率很低，大約只有10%~20%。而Claudin 18.2在所有胃癌患者中的陽性率可以達到近60%，具有更廣泛的患者獲益可能。所以，Claudin 18.2靶點競爭激烈，是有原因的。

2021年7月8日，專注于自免及腫瘤疾病領域的Biotech企業(yè)—康諾亞生物，正式在港交所上市。研發(fā)管線中的CMG901，為為全球首個Claudin 18.2 ADC藥物，由康諾亞與樂普生物旗下美雅珂聯(lián)合研發(fā)。

小鼠胃癌PDX模型研究中，CMG901表現(xiàn)出遠遠優(yōu)于Claudin 18.2抗體的抗腫瘤活性。

下表匯總了目前為止Claudin 18.2在研項目信息：

資料來源：ClinicalTrials，CDE，各公司官網(wǎng)

Her2在胃癌領域的成功探索，極大地促進了ADC藥物的研發(fā)進展，相較于Trop2 ADC項目的接連失敗，基于已成藥靶點的探索，是價值回調(diào)后的穩(wěn)妥選擇。而胃癌患者的低Her2陽性率，讓很多胃癌患者無緣Her2靶向藥物，亟待新靶點新藥物的惠及。Claudin 18.2靶點的高陽性率及目前的臨床在研數(shù)據(jù)披露，令人振奮。

胰腺癌是一直關注并追蹤最新藥物研發(fā)進展及臨床進度的難治性癌種，在既往的公眾號文章中也就免疫聯(lián)合化療和/或放療的多種治療聯(lián)合方案進行過整理。胰腺癌，本身具有免疫抑制微環(huán)境，且為強結締組織。導致相關藥物研究進展一直處于緩慢狀態(tài)。而化療治療手段，能夠有效減少相關缺陷，成為治療的首選方案。而隨著免疫治療在其他實體瘤領域的研究進展，在胰腺癌領域也有突破曙光，主要研究方向之一為相關免疫微環(huán)境的研究探索。本文就cell期刊上的一篇文獻及2023 ASCO GI大會上的一篇摘要進行整理。

——胰腺癌流行病學——

胰腺癌亞洲發(fā)病率遠高于全球的發(fā)病率，有機構預測，從2018年到2040年，胰腺癌的新發(fā)和死亡增長比例將達到88.8%。2022年中國預計新發(fā)/死亡超12萬人。發(fā)病率占整體腫瘤發(fā)病率排行榜第8位，死亡率占第6位。是較為兇險的癌種，有“癌王”之稱。

胰腺癌本身的固有免疫抑制特性，阻礙了相關藥物的研究進展。在免疫治療時代，如何有效針對免疫治療前后胰腺癌患者腫瘤微環(huán)境的變化進行信息搜集，對于之后的臨床試驗設計和OS的提升，至關重要。為何關注相較于CLDN18.2/CD3雙抗，我更關注CLDN18.2/CD47靶點。除了CLDN18.2這個靶點在胰腺癌高表達之外，與CD47在胰腺癌的高表達有關。特別是在既往的文獻解讀中有發(fā)現(xiàn)，90%胰腺癌中高表達的KRAS信號與CD47緊密相關。

——致癌KRAS信號通過激活CD47驅動肺腺癌逃避先天免疫監(jiān)視——

對于具體的研究過程不再詳述，主要探尋機制。在探究KRAS突變上調(diào)CD47表達的分子機制的過程中，研究團隊首先發(fā)現(xiàn)CD47存在由miR-34a介導的轉錄后調(diào)控現(xiàn)象，接下來驗證了KRAS突變對miR-34a的負調(diào)控作用，隨后通過一系列的分子生物學和藥理學實驗，該課題組證明突變的KRAS通過激活PI3K-STAT3信號從而抑制miR-34a的表達，進而緩解miR-34a對CD47的轉錄后抑制作用，最終導致CD47在肺腺癌細胞中出現(xiàn)異常的高表達。

KRAS modulates CD47 expression through the PI3K-STAT3-miR-34a signaling axis

（A） MEK和PI3K抑制對MEF和H358細胞中CD47、p-STAT3和總STAT3表達的影響。（B-F）MEF中KRAS、p-STAT3和總STAT3表達水平的蛋白質印跡分析（B）；H358細胞過度表達KRASWT或KRASG12C（C）；SK-LU-1細胞過度表達KRASWT或KRASG12D（D）；用三種KRAS siRNA轉染的H358細胞（E）；或用三種KRAS siRNA轉染的SK-LU-1細胞（F）。（G） KRAS突變調(diào)節(jié)CD47表達和巨噬細胞吞噬功能的信號通路示意圖。

解決了機制問題，就得再解決靶點成藥性問題。

CD47高表達于多種腫瘤細胞，通過與巨噬細胞表面的SIRPα結合釋放“別吃我”信號，抑制巨噬細胞的吞噬作用。靶向CD47藥物單藥和聯(lián)合治療在血液腫瘤和實體瘤中均顯示出良好的抗腫瘤療效。