近日，發(fā)表在《World journal of stem cells》上的一篇綜述[1]，概述了干細(xì)胞療法在腎臟疾病中的應(yīng)用及其最新進(jìn)展，指出干細(xì)胞療法在腎臟疾病再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域具有巨大潛力。

據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）估計(jì)，全世界每年有多達(dá) 1000 萬(wàn)人死于腎臟疾病，到 2040 年，慢性腎?。–KD）預(yù)計(jì)將成為全球第五大死因。目前腎臟疾病的常規(guī)治療是藥物，但這些藥物只能延緩疾病進(jìn)展，不能逆轉(zhuǎn)病情的發(fā)展。研究表明，干細(xì)胞療法具有治療腎臟疾病的作用，可減輕腎臟損傷，同時(shí)改善腎小球和腎小管的功能和結(jié)構(gòu)，有望治愈、逆轉(zhuǎn)或減輕腎臟疾病。

No.1

不同類(lèi)型干細(xì)胞治療腎臟疾病

近年來(lái)，包括胚胎干細(xì)胞、內(nèi)皮祖細(xì)胞、間充質(zhì)干細(xì)胞等不同類(lèi)型的干細(xì)胞均被應(yīng)用到了腎臟疾病的治療研究當(dāng)中。

胚胎干細(xì)胞（ESC）是具有無(wú)限分化潛能的多能細(xì)胞。研究表明，將胚胎干細(xì)胞直接植入小鼠胚胎腎培養(yǎng)物可產(chǎn)生胚胎干細(xì)胞衍生的腎小管和近端腎小管細(xì)胞。將胚胎干細(xì)胞暴露于特定的誘導(dǎo)劑或因子也會(huì)使得細(xì)胞在體外分化成腎系細(xì)胞。但是，胚胎干細(xì)胞衍生的分化細(xì)胞本質(zhì)上是同種異體的，可以表達(dá)特定的表面蛋白來(lái)觸發(fā)受體的免疫系統(tǒng)。因此，如果同種異體移植物未能與受體實(shí)現(xiàn)免疫相容性，則可能會(huì)出現(xiàn)急性和慢性排斥反應(yīng)或移植物抗宿主病。

圖1（來(lái)自文獻(xiàn)[1]）：腎臟及其主要成分。A：腎；B：腎單位的放大倍數(shù)；C：腎小體；D：腎小球。足細(xì)胞、系膜細(xì)胞和毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞是腎小球結(jié)構(gòu)的一部分。

第二類(lèi)是內(nèi)皮祖細(xì)胞（EPC）。內(nèi)皮祖細(xì)胞在維持血管完整性和修復(fù)任何形式的內(nèi)皮損傷方面具有重要作用。內(nèi)皮祖細(xì)胞可以從不同的細(xì)胞來(lái)源中分離出來(lái)。內(nèi)皮祖細(xì)胞療法的有益效果已在急性腎損傷、慢性腎病和腎動(dòng)脈狹窄等動(dòng)物模型中得到研究證實(shí)。

在干細(xì)胞治療腎臟疾病的治療研究中，最常用的是間充質(zhì)干細(xì)胞。

多年來(lái)，研究人員發(fā)現(xiàn)間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）可以從各種器官或組織中分離出來(lái)，如脂肪組織、臍帶、胎盤(pán)、外周血、羊水和骨骼肌。間充質(zhì)干細(xì)胞是激活受損腎臟再生的最有效的細(xì)胞群類(lèi)型之一，大量研究表明，間充質(zhì)干細(xì)胞既可以分化為一般的腎細(xì)胞[4]?，也可以特異性分化為腎成分細(xì)胞，如腎上皮細(xì)胞、系膜細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞。

臨床前研究已證明間充質(zhì)干細(xì)胞在急性腎損傷和慢性腎病動(dòng)物模型中的治療潛力[5]。根據(jù)對(duì) 70 多篇文章的系統(tǒng)評(píng)價(jià)證實(shí)：間充質(zhì)干細(xì)胞是治療實(shí)驗(yàn)性慢性腎病最有效的細(xì)胞群之一[4]。同時(shí)，在一項(xiàng)涉及慢性和急性腎損傷動(dòng)物模型的薈萃分析中，盡管給藥方式不同（動(dòng)脈、靜脈或腎臟），間充質(zhì)干細(xì)胞仍能使得腎臟再生[5]。

No.2

干細(xì)胞治療腎臟疾病的臨床轉(zhuǎn)化

許多動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明了干細(xì)胞療法對(duì)腎臟疾病的有效性，然而由于動(dòng)物模型和人體生理學(xué)的不同，干細(xì)胞治療腎臟疾病的臨床轉(zhuǎn)化仍然需要一定的時(shí)間。

截至 2021 年 3 月，美國(guó)國(guó)家醫(yī)學(xué)圖書(shū)館注冊(cè)了 40 多項(xiàng)正在進(jìn)行或已完成干細(xì)胞治療腎臟疾病相關(guān)的臨床試驗(yàn)，大多數(shù)使用的是間充質(zhì)干細(xì)胞。

表格1（來(lái)自文獻(xiàn)[1]）：基于間充質(zhì)干細(xì)胞和內(nèi)皮祖細(xì)胞的腎臟疾病治療臨床試驗(yàn)

在這些試驗(yàn)中，有使用來(lái)自不同組織來(lái)源（骨髓、脂肪、臍帶等）的間充質(zhì)干細(xì)胞。在其中的一項(xiàng)研究中，患有術(shù)后急性腎損傷高風(fēng)險(xiǎn)并接受心臟手術(shù)的患者接受了同種異體骨髓來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞（BM-MSC），患者在施用間充質(zhì)干細(xì)胞后沒(méi)有出現(xiàn)副作用，間充質(zhì)干細(xì)胞還保護(hù)患者免受術(shù)后早期和晚期腎功能惡化[6]。

同時(shí)，目前已經(jīng)進(jìn)行了多個(gè)間充質(zhì)干細(xì)胞治療慢性腎病的人體試驗(yàn)。根據(jù)一項(xiàng)評(píng)估自體脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞（AD-MSCs）治療慢性腎病的安全性和臨床可行性的初步研究報(bào)告所述，這些細(xì)胞療法是安全的并且沒(méi)有產(chǎn)生任何不良反應(yīng)[8]。

這些數(shù)據(jù)表明，移植間充質(zhì)干細(xì)胞是安全的、耐受性良好的，并且在免疫抑制方案的基礎(chǔ)上，間充質(zhì)干細(xì)胞可以發(fā)揮增強(qiáng)抑制腎移植后宿主免疫反應(yīng)的作用。不過(guò)，也有一些研究得出不一致的結(jié)論，因此未來(lái)仍然需要開(kāi)展更多的研究來(lái)探討間充質(zhì)干細(xì)胞治療不同腎臟患者的療效。

No.3

展望：干細(xì)胞治療仍需突破

干細(xì)胞已經(jīng)被廣泛應(yīng)用到多系統(tǒng)疾病的治療研究當(dāng)中。在腎臟疾病領(lǐng)域，臨床前以及現(xiàn)有的一些臨床研究數(shù)據(jù)均顯示了干細(xì)胞治療的安全性和有效性。然而，干細(xì)胞治療腎臟疾病的臨床轉(zhuǎn)化仍然需要克服許多障礙，例如對(duì)腎臟疾病的副作用仍需進(jìn)一步研究，現(xiàn)有的初步結(jié)果仍缺乏長(zhǎng)期隨訪數(shù)據(jù)等等。

?

而事實(shí)上，針對(duì)其他疾病的干細(xì)胞療法在臨床轉(zhuǎn)化時(shí)也同樣面臨類(lèi)似的問(wèn)題。不過(guò)，隨著干細(xì)胞臨床試驗(yàn)在全球如火如荼的開(kāi)展，干細(xì)胞治療腎臟等多種疾病的臨床轉(zhuǎn)化也將迎來(lái)新的進(jìn)展和突破。

[1] Wong C. Y. (2021). Current advances of stem cell-based therapy for kidney diseases.?World journal of stem cells,?13(7), 914–933. https://doi.org/10.4252/wjsc.v13.i7.914

[2] Pang, P., Abbott, M., Chang, S. L., Abdi, M., Chauhan, N., Mistri, M., Ghofrani, J., Fucci, Q. A., Walker, C., Leonardi, C., Grady, S., Halim, A., Hoffman, R., Lu, T., Cao, H., Tullius, S. G., Malek, S., Kumar, S., Steele, G., Kibel, A., … Siedlecki, A. M. (2017). Human vascular progenitor cells derived from renal arteries are endothelial-like and assist in the repair of injured renal capillary networks.?Kidney international,?91(1), 129–143. https://doi.org/10.1016/j.kint.2016.07.037

[3] Patschan, D., Schwarze, K., Henze, E., Patschan, S., & Müller, G. A. (2016). The endothelial-to-mesenchymal transition and endothelial cilia in EPC-mediated postischemic kidney protection.?American journal of physiology. Renal physiology,?310(7), F679–F687. https://doi.org/10.1152/ajprenal.00306.2015

[4] Ardeshirylajimi, A., Vakilian, S., Salehi, M., & Mossahebi-Mohammadi, M. (2017). Renal Differentiation of Mesenchymal Stem Cells Seeded on Nanofibrous Scaffolds Improved by Human Renal Tubular Cell Lines-Conditioned Medium.?ASAIO journal (American Society for Artificial Internal Organs : 1992),?63(3), 356–363. https://doi.org/10.1097/MAT.0000000000000470

[5] Wang, Y., He, J., Pei, X., & Zhao, W. (2013). Systematic review and meta-analysis of mesenchymal stem/stromal cells therapy for impaired renal function in small animal models.?Nephrology (Carlton, Vic.),?18(3), 201–208. https://doi.org/10.1111/nep.12018

[6] T?gel, F. E., & Westenfelder, C. (2012). Kidney protection and regeneration following acute injury: progress through stem cell therapy.?American journal of kidney diseases : the official journal of the National Kidney Foundation,?60(6), 1012–1022. https://doi.org/10.1053/j.ajkd.2012.08.034

[7] Swaminathan, M., Stafford-Smith, M., Chertow, G. M., Warnock, D. G., Paragamian, V., Brenner, R. M., Lellouche, F., Fox-Robichaud, A., Atta, M. G., Melby, S., Mehta, R. L., Wald, R., Verma, S., Mazer, C. D., & ACT-AKI investigators (2018). Allogeneic Mesenchymal Stem Cells for Treatment of AKI after Cardiac Surgery.?Journal of the American Society of Nephrology : JASN,?29(1), 260–267. https://doi.org/10.1681/ASN.2016101150

[8] Villanueva, S., González, F., Lorca, E., Tapia, A., López, V. G., Strodthoff, R., Fajre, F., Carre?o, J. E., Valjalo, R., Vergara, C., Lecanda, M., Bartolucci, J., Figueroa, F. E., & Khoury, M. (2019). Adipose tissue-derived mesenchymal stromal cells for treating chronic kidney disease: A pilot study assessing safety and clinical feasibility.?Kidney research and clinical practice,?38(2), 176–185. https://doi.org/10.23876/j.krcp.18.0139

[9] Makhlough, A., Shekarchian, S., Moghadasali, R., Einollahi, B., Hosseini, S. E., Jaroughi, N., Bolurieh, T., Baharvand, H., & Aghdami, N. (2017). Safety and tolerability of autologous bone marrow mesenchymal stromal cells in ADPKD patients.?Stem cell research & therapy,?8(1), 116. https://doi.org/10.1186/s13287-017-0557-7