人體得了傳染病后痊愈，就有可能對(duì)這種傳染病產(chǎn)生免疫力，在一定時(shí)間內(nèi)甚至終身不會(huì)再得同一種傳染病。如果這種免疫力只能持續(xù)幾年時(shí)間，古人就難以注意到：一個(gè)人在幾年內(nèi)不得同一種傳染病，可能是預(yù)防得好，或是運(yùn)氣好。但是如果每個(gè)得過(guò)某種傳染病活下來(lái)的人終身都不再得這種病，就很容易被古人注意到。天花就是這樣的傳染病，而且得過(guò)天花活下來(lái)的人往往臉部會(huì)留下點(diǎn)點(diǎn)瘢痕，相當(dāng)于得過(guò)天花的廣告，就更讓人容易注意到，這些人到死都不會(huì)再得天花了。

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于是就會(huì)有人想到，天花是每個(gè)人都要得一次也只得一次的，那么還不如人為讓小孩得一次輕微的天花，以后就再也不用擔(dān)心會(huì)得天花了。中國(guó)古人最遲在明朝時(shí)就已經(jīng)想到要這么干了。天花病毒主要是通過(guò)飛沫傳播，中國(guó)古人并不知道它是傳染病，而認(rèn)為它是天生藏在命門(mén)里的“胎毒”由于天氣、飲食、驚恐等種種原因爆發(fā)出來(lái)了，人為地先把“胎毒”引發(fā)出來(lái)就好了。要怎么引發(fā)呢？要用天花病人流出的“毒”。天花的特征是會(huì)長(zhǎng)痘，毒就被認(rèn)為是在痘里，所以古人想到了把痘接種給小孩。但是用新鮮的痘漿接種很容易讓小孩得了嚴(yán)重的天花死亡，在長(zhǎng)期的摸索中發(fā)現(xiàn)如果改用痘痂接種，就會(huì)比較安全，采用的方法是把痘痂磨成粉塞進(jìn)小孩的鼻腔中。

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我們現(xiàn)在知道天花當(dāng)然不是體內(nèi)“胎毒”所致，而是感染了天花病毒，種痘實(shí)際上是人為讓小孩感染少量的天花病毒，得一次較輕微的天花，從而終身對(duì)天花免疫。但仍然有少數(shù)人在種痘后會(huì)死亡，死亡率大約0.5%-2%，雖然比天花30%的死亡率低得多，但仍然有致命的風(fēng)險(xiǎn)。所以種痘術(shù)雖然在18世紀(jì)傳到了歐洲，卻沒(méi)能推廣，直到英國(guó)醫(yī)生琴納發(fā)現(xiàn)接種牛痘也能讓人對(duì)天花免疫，而且沒(méi)有感染天花的風(fēng)險(xiǎn)，接種牛痘預(yù)防天花才逐漸推廣到全世界。

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牛痘病毒是第一種真正意義上的疫苗，它與天花病毒很相似，既能激發(fā)人體對(duì)天花病毒的免疫反應(yīng)，卻又不會(huì)讓人得病。但是其他的傳染病并沒(méi)有這種天然的疫苗，只能人工制造。一種制造方法是拿病原體來(lái)培養(yǎng)疫苗，在不停地傳代之后，病原體有可能發(fā)生變異，毒性減弱，甚至失去了毒性，不會(huì)再讓人生病，但是還能讓人對(duì)該病原體具有免疫力。把這種毒性減弱的毒株篩選出來(lái)，就是所謂減毒疫苗，病毒還是活的，如果被接種者有免疫缺陷，還是有可能生病的。而且在疫苗生產(chǎn)過(guò)程中，病毒有可能繼續(xù)突變，毒性又變強(qiáng)，被接種者即使免疫功能正常也可能生病。

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這是活疫苗不可避免的風(fēng)險(xiǎn)。要避免這種風(fēng)險(xiǎn)，就要把病毒通過(guò)加熱或加藥劑的方法滅活。滅活疫苗非常安全，不用擔(dān)心會(huì)被病毒感染，但是免疫的效果可能不如活疫苗，這是因?yàn)樵趯?duì)病毒做滅活處理后，病毒的結(jié)構(gòu)遭到破壞，免疫反應(yīng)沒(méi)那么強(qiáng)烈，甚至不產(chǎn)生免疫反應(yīng)，不一定能起到保護(hù)作用了。

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避免活疫苗風(fēng)險(xiǎn)的另一種辦法是人工制造類(lèi)似病毒的顆粒。一個(gè)病毒由幾種蛋白質(zhì)構(gòu)成，把編碼這些蛋白質(zhì)的基因放進(jìn)體外細(xì)胞中讓細(xì)胞生產(chǎn)這些蛋白質(zhì)，這些蛋白質(zhì)能組合形成類(lèi)似病毒的顆粒，把它們接種到人體就能產(chǎn)生針對(duì)該病毒的免疫反應(yīng)，但是它們不含有病毒基因組，就沒(méi)有被病毒感染的危險(xiǎn)。

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免疫反應(yīng)是由病毒上的抗原引發(fā)的，抗原往往是病毒表面上的某種蛋白質(zhì)。一種病毒表面有幾種蛋白質(zhì)，其中有的蛋白質(zhì)是病毒毒性的關(guān)鍵所在，例如冠狀病毒表面的S蛋白是病毒入侵細(xì)胞的“鑰匙”，如果免疫反應(yīng)產(chǎn)生的是針對(duì)它的抗體，就能起到阻止病毒入侵的作用，是效果最好的免疫，而針對(duì)其他蛋白的抗體的免疫效果就沒(méi)那么好。所以制備疫苗的一種辦法是，不使用整個(gè)病毒，而只是用某種蛋白質(zhì)或蛋白質(zhì)片段來(lái)做疫苗。

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用來(lái)做疫苗的蛋白質(zhì)是通過(guò)基因工程的方法在體外用細(xì)菌生產(chǎn)的，然后再接種到人體。但是細(xì)菌生產(chǎn)出來(lái)的蛋白質(zhì)構(gòu)型和人體細(xì)胞生成的會(huì)有差異，這種差異有可能影響到免疫的效果。有沒(méi)有什么辦法能在人體細(xì)胞內(nèi)生產(chǎn)抗原蛋白質(zhì)呢？有的。一種辦法是用某種對(duì)人體無(wú)害的病毒（例如腺病毒）作為載體，讓它攜帶編碼抗原蛋白質(zhì)的基因。把病毒載體接種到人體，它就能夠利用人體細(xì)胞來(lái)生產(chǎn)抗原蛋白質(zhì)。

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但是，如果被接種者以前被作為載體的病毒感染過(guò)，對(duì)該病毒有免疫力，那么接種的病毒載體就可能被消滅，沒(méi)法在人體內(nèi)誘導(dǎo)生產(chǎn)抗原蛋白質(zhì)。而且，作為載體的是活病毒，雖然一般情況下無(wú)害，但是對(duì)某些人來(lái)說(shuō)仍有致病風(fēng)險(xiǎn)。所以有一種辦法是不用病毒做載體，而用別的載體，例如細(xì)菌中有一種環(huán)形DNA，有自我復(fù)制的能力，叫質(zhì)粒，就可以用它作為載體，把編碼抗原蛋白質(zhì)的DNA放進(jìn)去。還有一種辦法是用編碼抗原蛋白質(zhì)的信使RNA，將它用納米顆粒包起來(lái)，注射到體內(nèi)被細(xì)胞吸收后，信使RNA利用細(xì)胞里的核糖體生產(chǎn)抗原蛋白質(zhì)。

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所以，有多種辦法可以設(shè)計(jì)、制備疫苗。但是這只是疫苗研發(fā)的第一步，相對(duì)來(lái)說(shuō)比較容易。每當(dāng)一種新型傳染病出現(xiàn)，很快就有人宣布制造出了疫苗，其實(shí)就是這第一步。更難更花時(shí)間的是要證明疫苗的有效性和安全性。為此往往先要做動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，給動(dòng)物接種疫苗，看有沒(méi)有毒性，是否能抵抗病毒感染。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的優(yōu)勢(shì)是可以對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物做解剖看看器官有沒(méi)有受損害，還可以給動(dòng)物注射病毒看動(dòng)物是不是已成功免疫。這類(lèi)實(shí)驗(yàn)是沒(méi)法對(duì)人做的，醫(yī)學(xué)倫理不允許。

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但是實(shí)驗(yàn)動(dòng)物畢竟與人有別，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明安全有效的疫苗并不等于對(duì)人體也是安全有效的。所以接下去還要做人體臨床試驗(yàn)。臨床試驗(yàn)分三期。第一、二期分別有幾十個(gè)、幾百個(gè)實(shí)驗(yàn)對(duì)象，目的是要確定多高的疫苗劑量是合適的，看看疫苗有沒(méi)有導(dǎo)致嚴(yán)重不良反應(yīng)，能不能刺激人體產(chǎn)生針對(duì)它的抗體。第三期要找?guī)浊€(gè)甚至幾萬(wàn)個(gè)實(shí)驗(yàn)對(duì)象，把他們隨機(jī)分成兩組，一組注射疫苗，一組注射生理鹽水作為安慰劑，然后讓這些人回到生活中去，等著其中有一部分人被病毒感染，然后比較二組感染人數(shù)是否有顯著差異，就可以知道疫苗是否起到保護(hù)作用。同時(shí)還要追蹤觀察這些人是否出現(xiàn)不良反應(yīng)。

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所以第三期臨床試驗(yàn)是很花時(shí)間的。一種新疫苗一個(gè)研發(fā)周期長(zhǎng)達(dá)一年以上，大部分時(shí)間就是用在了第三期臨床試驗(yàn)的招募、跟蹤、等待上了。既然第一、二期并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)疫苗會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重不良反應(yīng)，實(shí)驗(yàn)對(duì)象體內(nèi)也檢測(cè)到了針對(duì)疫苗的抗體，能不能就認(rèn)為疫苗已被證明安全、有效，不用做第三期臨床試驗(yàn)?zāi)?？這樣不就可以讓疫苗盡快上市嗎？

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但是不做第三期臨床是很危險(xiǎn)的。有的疫苗導(dǎo)致嚴(yán)重不良反應(yīng)的概率很低，例如只有千分之一，那么這種不良反應(yīng)在只有幾十、幾百個(gè)實(shí)驗(yàn)對(duì)象的第一、二期臨床試驗(yàn)中就很可能不被發(fā)現(xiàn)。而疫苗一旦上市是要給所有的人用的，即使只有千分之一的不良嚴(yán)重反應(yīng)也能導(dǎo)致很多人生病、死亡，而這些人本來(lái)都是健康人，不應(yīng)該讓他們冒這個(gè)風(fēng)險(xiǎn)。

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而且，第一、二期臨床試驗(yàn)只能證明疫苗產(chǎn)生了抗體，但是，有了抗體并不等于就對(duì)人體能夠起到不被病毒感染的作用。有時(shí)候，抗體不僅不能預(yù)防病毒感染，反而在被病毒感染后增強(qiáng)了病毒的毒性，對(duì)身體造成更大的傷害。要證明疫苗產(chǎn)生的抗體能真正起到免疫作用，不會(huì)導(dǎo)致“抗體依賴(lài)的增強(qiáng)”，只有繼續(xù)做第三期臨床試驗(yàn)。

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可見(jiàn)，疫苗的研發(fā)是急不得的，疫情再緊急，也只能按部就班地一步步證明疫苗的安全性和有效性。如果只用一個(gè)研發(fā)周期，花一、兩年的時(shí)間就成功研發(fā)出了安全有效的疫苗，這是非常幸運(yùn)的。疫苗的研發(fā)通常要多次嘗試、花上十年左右的時(shí)間才會(huì)成功。甚至也可能一直就不成功。有很多傳染病到現(xiàn)在也沒(méi)能成功研發(fā)出疫苗。