類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（Rheumatoidarthritis，RA）是常見(jiàn)的系統(tǒng)性自身免疫性疾病。類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）患者關(guān)節(jié)滑膜內(nèi)大量增殖的成纖維細(xì)胞樣滑膜細(xì)胞（Fibroblast-like synoviocytes，F(xiàn)LS）是造成類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）滑膜炎癥和侵襲性的主要效應(yīng)細(xì)胞。FLS表現(xiàn)出腫瘤樣的生物學(xué)行為，如過(guò)度增殖、凋亡減少、遷移能力增強(qiáng)；此外，F(xiàn)LS 還可分泌多種促炎介質(zhì)，造成關(guān)節(jié)骨侵蝕和軟骨破壞。酪蛋白激酶2（casein kinase 2,CK2）是真核生物中廣泛存在的蛋白激酶，在腫瘤組織中高表達(dá)，主要能夠促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)和抑制凋亡。近年來(lái)，蛋白激酶CK2在自身免疫性疾病中的作用也有報(bào)道，已證實(shí)在實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎等疾病中起到促炎等作用。

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然而，目前尚無(wú)蛋白激酶CK2在類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）中作用的研究。來(lái)自上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員通過(guò)一系列的實(shí)驗(yàn)與研究探討了蛋白激酶CK2對(duì)類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎成纖維樣滑膜細(xì)胞腫瘤樣與炎癥表型調(diào)控機(jī)制。

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研究人員首先檢測(cè)類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）患者滑膜組織與分離得到的FLS中蛋白激酶CK2的表達(dá)情況，與骨關(guān)節(jié)炎標(biāo)本相比，類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）的滑膜織與FLS均高表達(dá)蛋白激酶CK2，并且在LPS刺激后表達(dá)增高，這提示蛋白激酶CK2表達(dá)與類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）炎癥相關(guān)。

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隨后，分別采用RAFLS和FLS細(xì)胞系MH7A建立類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）慢性炎癥細(xì)胞模型，用不同度的蛋白激酶CK2特異性抑制劑CX-4945處理兩種細(xì)胞，觀察FLS細(xì)胞各項(xiàng)表型。通過(guò)CCK-8檢測(cè)與流式細(xì)胞術(shù)發(fā)現(xiàn)CX-4945 抑制FLS 細(xì)胞增殖、促進(jìn)凋亡；Q-PCR證明CX-4945可以抑制凋亡基因Bcl-2與骨破壞因子基因MMP-9表達(dá)；ELISA實(shí)驗(yàn)證明CX-4945能夠抑制FLS釋放IL-6；劃痕實(shí)驗(yàn)證明CX-4945削弱了RA-FLS的遷移能力。

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進(jìn)一步在機(jī)制方面，研究人員先通過(guò)通路富集分析發(fā)現(xiàn)RA和CK2重疊基因富集的信號(hào)通路普遍與炎癥和凋亡相關(guān)，包括PI3K/Akt通路和 p53通路等。隨后，構(gòu)建了重疊基因的蛋白質(zhì)互作網(wǎng)絡(luò)，揭示CK2對(duì)RA-FLS的作用中的樞紐基因包括Akt1RELA、STAT和TP53。上述基礎(chǔ)上，通過(guò)Western blot 檢測(cè)CX-4945作用下MH7A細(xì)胞系蛋白互作網(wǎng)絡(luò)中主要信號(hào)通路分子磷酸化的改變，發(fā)現(xiàn)CX-4945處理后，p-Akt、p-p65和 p-STAT3的表達(dá)下調(diào)。

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實(shí)驗(yàn)結(jié)果充分說(shuō)明CX-4945通過(guò)下調(diào)PI3K-Akt、JAK-STAT和NF-κβ 信號(hào)通路的激活，從而抑制FLS細(xì)胞的腫瘤樣及炎癥表型，明確了蛋白激酶CK2在類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）致病機(jī)制中的作用。這項(xiàng)研究可望干預(yù)蛋白激酶CK2及其相關(guān)作用信號(hào)作為治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）的靶點(diǎn)，為類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）的臨床治療提供新思路。