人體內(nèi)的核苷酸主要是自身合成，故不屬于營養(yǎng)必需物質(zhì)。

一些嘌呤、嘧啶、氨基酸或葉酸類似物可通過競爭性機制抑制核苷酸的合成，稱抗代謝物。在腫瘤治療中發(fā)揮重要作用。

掌握

合成代謝：從頭合成和補救合成。

從頭合成的堿基來源是利用氨基酸、一碳單位及CO2等新合成含N的雜環(huán)。

補救合成堿基來源于體內(nèi)游離堿基。

分解代謝：

嘌呤核苷酸的分解產(chǎn)物主要是水溶性差的尿酸。

嘧啶核苷酸的分解產(chǎn)物主要是易溶于水的NH3、CO2及β-丙氨酸。

一、嘌呤核苷酸

補救合成的主要器官是腦和骨髓。

? 從頭合成（主要途徑）

從頭合成途徑是指利用磷酸核糖、氨基酸、一碳單位及CO2等簡單物質(zhì)為原料，經(jīng)過一系列酶促反應(yīng)，合成嘌呤核苷酸的途徑。

合成部位：肝（主要）、小腸黏膜和胸腺

細胞質(zhì)

?? 幾乎所有生物體都可合成嘌呤堿。但并非所有細胞都具有從頭合成的能力。

合成過程：

1）在核糖-5’－磷酸基礎(chǔ)上逐步合成嘌呤環(huán)，首先合成IMP（次黃嘌呤核苷酸）。

IMP的合成需要11步反應(yīng)。

①核糖-5‘-磷酸（磷酸戊糖途徑產(chǎn)生）經(jīng)磷酸核糖焦磷酸合成酶（關(guān)鍵酶）催化，將1分子焦磷酸由ATP轉(zhuǎn)移至核糖-5‘-磷酸的C1上，活化生成5’-磷酸核糖-1‘-焦磷酸（PRPP）。

②谷氨酰胺經(jīng)磷酸核糖酰胺轉(zhuǎn)移酶（關(guān)鍵酶）催化提供自身酰氨基取代PRPP的焦磷酸，形成磷酸核糖胺（PRA）。

?? PRA極不穩(wěn)定，②反應(yīng)是嘌呤從頭合成途徑的關(guān)鍵步驟。

③~?在谷氨酰胺、甘氨酸、一碳單位、CO2、天冬氨酸的逐步參與下合成IMP。

?? 酶在胞質(zhì)內(nèi)多以酶復(fù)合體形式存在。

?? 嘌呤堿合成的元素來源

?? N10-甲酰FH4提供甲?；?CHO）。

2）IMP再轉(zhuǎn)變成AMP和GMP。

3）ATP和GTP的生成。

嘌呤核苷酸從頭合成特點

1）嘌呤核苷酸是在磷酸核糖分子上逐步合成嘌呤環(huán)的，而不是先單獨合成嘌呤堿然后再與磷酸核糖結(jié)合。

2）關(guān)鍵酶：PRPP合成酶、磷酸核糖酰胺轉(zhuǎn)移酶??

3）嘌呤核苷酸是在一磷酸水平合成的。先合成IMP，再轉(zhuǎn)變成 AMP或GMP。??

4）PRPP是核糖-5‘-磷酸的活性供體。

5）IMP的合成需5個ATP，6個高能磷酸鍵。

?? AMP 或GMP的合成又需1個ATP。

調(diào)節(jié)：反饋調(diào)節(jié)為主。還有別構(gòu)調(diào)節(jié)、交叉調(diào)節(jié)。

調(diào)節(jié)的意義：既滿足需要，又不致浪費——反饋調(diào)節(jié)

維持ATP與GTP濃度的平衡——交叉調(diào)節(jié)

反饋調(diào)節(jié)：

PRPP合成酶和磷酸核糖酰胺轉(zhuǎn)移酶均可被產(chǎn)物IMP、AMP、GMP抑制。PRPP增加可促進磷酸核糖酰胺轉(zhuǎn)移酶活性。

PRPP酰胺轉(zhuǎn)移酶是別構(gòu)酶，單體有活性，二聚體無活性。

但對PRPP合成酶的調(diào)節(jié)更重要。

交叉調(diào)節(jié)：

IMP轉(zhuǎn)化為AMP時需要GTP，轉(zhuǎn)化為GMP時需要ATP。GTP可以促進AMP的生成，ATP也可以促進GMP的生成。

過量的AMP控制AMP的生成，而不影響GMP的合成。過量的GMP控制 GMP的生成，而不影響AMP的合成。

? 補救合成（2種）

補救合成途徑（重新利用途徑）是指利用體內(nèi)游離的嘌呤或嘌呤核苷，經(jīng)過簡單的反應(yīng)過程，合成核苷酸的途徑。

合成部位：腦、骨髓

1）細胞利用現(xiàn)成嘌呤核苷或嘌呤堿重新合成嘌呤核苷酸。主要、簡單、耗能少。

兩種酶參與，腺嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（APRT）、次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（HG-PRT）。

PRPP提供磷酸核糖，他們分別催化AMP、IMP、GMP的補救合成。

酶活性有反饋調(diào)節(jié)。

2）腺嘌呤核苷經(jīng)腺苷激酶催化生成AMP。

生物體內(nèi)只有腺苷激酶，無其他嘌呤核苷激酶。

補救合成的生理意義：

節(jié)省從頭合成時的能量和氨基酸的消耗。

腦、骨髓等只能進行補救合成。

? 體內(nèi)嘌呤核苷酸可以相互轉(zhuǎn)變

? 脫氧核苷酸的生成在二磷酸核苷水平進行。

除dTMP是從dUMP轉(zhuǎn)變外，其他脫氧核苷酸都是在而二磷酸核苷水平進行，核苷酸還原酶催化。NADPH+H+供氫。

核苷酸還原酶需要硫氧還蛋白作為電子載體，后者巰基經(jīng)酶氧化為二硫鍵，再經(jīng)硫氧還蛋白還原酶重新生成還原型的硫氧還蛋白。

?? 核苷酸還原酶是別構(gòu)酶，只有兩個亞基結(jié)合并由Mg2+存在時才有活性。

在DNA合成旺盛、分裂速度較快的細胞中，核苷酸還原酶體系活性較強。

嘧啶脫氧核苷酸也是通過相應(yīng)的二磷酸嘧啶核苷直接還原生成。

上述dNDP再經(jīng)激酶生成三磷酸脫氧核苷。

? 嘌呤核苷酸的抗代謝物——治療腫瘤

1）嘌呤類似物

6-MP（6-巰基嘌呤）結(jié)構(gòu)類似次黃嘌呤。6-MP經(jīng)磷酸核糖化生成6-MP核苷酸，后者抑制IMP轉(zhuǎn)變?yōu)锳MP、GMP。

6-MP也能直接競爭性抑制次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶的活性，阻止補救途徑。

6-MP還能反饋抑制PRPP酰胺轉(zhuǎn)移酶，阻斷從頭合成。

2）氨基酸類似物

氮雜絲氨酸結(jié)構(gòu)類似谷氨酰胺。

3）葉酸類似物

氨蝶呤、氨甲蝶呤能競爭性抑制二氫葉酸還原酶，使葉酸不能還原成二氫葉酸和四氫葉酸，故一碳單位供給不足。氨甲蝶呤用于治療白血病。

上述藥物缺乏對腫瘤細胞的特異性，有較大的毒副作用。

? 嘌呤核苷酸的分解代謝

分解部位：肝、小腸、腎

核苷酸經(jīng)核苷酸酶水解為核苷。核苷經(jīng)核苷酸磷化酶磷酸解為游離堿基（參與補救合成或水解）、核糖-1-磷酸。在人體嘌呤堿基最終分解為尿酸，隨尿排出體外。

嘌呤脫氧核苷分解途徑同上。

臨床用別嘌呤醇治療痛風(fēng)癥。

別嘌呤醇與次黃嘌呤結(jié)構(gòu)相似，可抑制黃嘌呤氧化酶，繼而抑制尿酸合成。還能與PRPP反應(yīng)生成別嘌呤核苷酸：①減少PRPP含量②別嘌呤核苷酸與IMP結(jié)構(gòu)相似，反饋抑制嘌呤核苷酸從頭合成的酶。

二、嘧啶核苷酸

? 從頭合成

較嘌呤核苷酸從頭合成簡單。

合成部位：肝的細胞質(zhì)、線粒體

合成過程：

嘧啶核苷酸的從頭合成先合成含嘧啶環(huán)的乳清酸，再與磷酸核糖相連。

1）先合成嘧啶環(huán)，再與PRPP相連，首先合成UMP

嘧啶環(huán)的合成始于氨基甲酰磷酸的生成。嘧啶合成所需的氨基甲酰磷酸是在細胞質(zhì)中用谷氨酰胺為氮源，由氨基甲酰磷酸合成酶Ⅱ催化。

含嘧啶環(huán)的乳清酸與PRPP結(jié)合生成乳清酸核苷酸（OMP），后者脫羧生成UMP。

CMP和TMP均由UMP轉(zhuǎn)變而來。

?? 嘧啶合成的元素來源

2）CTP的合成

是在三磷酸水平上進行的。

UMP——UTP，后者經(jīng)CTP合成酶并消耗1分子ATP，從谷氨酰胺接受氨基生成CTP。

3）dTMP的合成

是在一磷酸水平上進行的。

dTMP由dUMP經(jīng)甲基化生成，胸苷酸合酶催化。N5，N10-亞甲基FH4是甲基供體。

dUMP來自dCMP脫氨基（主要）或dUDP脫磷酸。

調(diào)節(jié)：

關(guān)鍵酶是氨基甲酰磷酸合成酶Ⅱ，受UMP抑制。

?? 嘌呤和嘧啶和合成有著協(xié)調(diào)控制關(guān)系，二者合成速率常平行。

PRPP合成酶是嘌呤和嘧啶核苷酸合成共需的酶。

PRPP是從頭合成和補救合成途徑的交叉點。嘌呤、嘧啶的從頭和補救均有PRPP。

? 補救合成

嘧啶磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（對胞嘧啶無作用）

尿苷激酶催化尿苷生成尿苷酸

脫氧胸苷經(jīng)胸苷激酶（正常肝活性低，再生肝活性高）生成dTMP。

? 嘧啶核苷酸的抗代謝物

1）5-氟尿嘧啶（5-FU）結(jié)構(gòu)與胸腺嘧啶相似，本身無生物學(xué)活性，在體內(nèi)可轉(zhuǎn)變?yōu)?strong>FdUMP和FUTP，

FdUMP可抑制胸苷酸合酶，阻斷dTMP合成。

FUTP以FUMP形式摻入RNA，破壞結(jié)構(gòu)和功能。

2）氨基酸類似物和葉酸類似物同嘌呤的。

3）阿糖胞苷（抑制CDP—dCDP）和環(huán)胞苷是改變核糖結(jié)構(gòu)的核苷類似物。

? 分解代謝

嘧啶核苷酸分解最終可生成NH3、CO2、β-丙氨酸及β-氨基異丁酸（均易溶于水）。

反應(yīng)部位：肝

核苷分解同嘌呤。

胞嘧啶變成尿嘧啶，后者最終產(chǎn)生NH3、CO2、β-丙氨酸。

胸腺嘧啶分解為β-氨基異丁酸。

?

2、嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的轉(zhuǎn)化關(guān)系

?

了解

1、核苷酸代謝概述

細胞內(nèi)核苷酸主要是5‘-核苷酸（5’-ATP最多）。細胞內(nèi)核苷酸遠遠多于脫氧核苷酸且濃度更穩(wěn)定。同一種細胞的核苷酸總量變化不大。

一、核苷酸的生物學(xué)功能

①最主要的功能：作為合成核酸的原料。

②ATP的細胞的主要能量形式。GTP等也可供能。

③參與代謝和生理調(diào)節(jié)，如cAMP和cGMP。

④組成輔酶。

⑤活化中間代謝物。核苷酸可作多種活化中間代謝物的載體。

UDP-葡糖是合成糖原、糖蛋白的活性原料；CDP-甘油二酯是合成磷脂的活性原料；SAM是活性甲基的主要載體；ATP作為蛋白激酶反應(yīng)中的磷酸基團供體。

二、核酸經(jīng)核酸酶水解為核苷酸被繼續(xù)水解后吸收

1）核酸酶：所有可以水解核酸的酶。

根據(jù)作用底物不同分為DNA酶和RNA酶，也可分為單鏈酶和雙鏈酶。根據(jù)作用方式不同分為核酸內(nèi)切酶和核酸外切酶。

核酸外切酶僅能水解位于核酸分子鏈末端的磷酸二酯，從5‘端切除核苷酸的稱為5’——3‘核酸外切酶，從3’端切除核苷酸的稱為3‘——5’核酸外切酶。

核酸內(nèi)切酶只能在DNA或RNA內(nèi)部切斷磷酸二酯鍵。有些核酸內(nèi)切酶的酶切位點具有核酸序列特異性（有回文結(jié)構(gòu)），稱限制性核酸內(nèi)切酶。

?? 細胞內(nèi)的核酸酶一方面參與DNA的合成與修復(fù)及RNA合成后的剪接等重要的基因復(fù)制和基因表達過程；另一方面負責(zé)清除多余的、結(jié)構(gòu)和功能異常的核酸，同時也可以清除侵入細胞的外源性核酸。

?? 核酸酶可以分泌到細胞外，例如在人體消化液中的核酸酶可以降解食物中的核酸以利吸收。

?? 限制性內(nèi)切核酸酶已是分子生物學(xué)中的重要工具酶。

?? 有些核酸酶屬于多功能酶。

2）核酸的消化與吸收

食物中的核酸多以核蛋白的形式存在。

核苷可通過被動擴散方式吸收。但嘧啶核苷可被腸黏膜細胞合成的嘧啶核苷酶水解生成嘧啶堿基，可以通過擴散方式吸收。

因此核苷酸及其水解產(chǎn)物均可被細胞吸收，并且絕大部分在腸黏膜細胞中被進一步分解。

分解產(chǎn)生的戊糖被吸收而參加體內(nèi)的戊糖代謝。嘌呤和嘧啶堿則主要被分解而排出體外。

?