近年來，肝癌在我國發(fā)病率居高不下，全球近一半肝癌患者在中國。同時，肝癌是所有實體惡性腫瘤中，預(yù)后效果最差的癌種之一，我國肝癌 5 年整體生存率僅 14% 左右，每年約有 50 萬人死于肝癌。腫瘤免疫微環(huán)境的異質(zhì)性是肝癌患者耐藥、復(fù)發(fā)和預(yù)后差的重要原因之一。目前我們對肝癌免疫微環(huán)境（TIME）的了解還十分有限，且界限不清晰，這阻礙了肝癌患者生物標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)。單細(xì)胞研究技術(shù)的發(fā)展使得解析臨床多種肝癌類型患者腫瘤微環(huán)境的異質(zhì)性成為可能，它可以很好地揭示腫瘤發(fā)展過程中細(xì)胞組成和細(xì)胞群水平上基因表達(dá)的動態(tài)變化，解析腫瘤發(fā)生發(fā)展的分子機(jī)制，尋找診療的靶點(diǎn)。

中性粒細(xì)胞是人體最豐富的粒細(xì)胞類型，占人體所有白細(xì)胞的 40% 至 70%，具備強(qiáng)大的吞噬能力，是宿主抵抗入侵病原體的第一道防線。關(guān)于腫瘤中的中性粒細(xì)胞是促癌還是抑癌作用仍存在爭議，沒有研究對于腫瘤中的中性粒細(xì)胞異質(zhì)性進(jìn)行過全面解析。此外，由于中性粒細(xì)胞是一類非常脆弱的細(xì)胞，在組織解離過程中容易丟失，其表達(dá)的基因數(shù)量有限且特征基因的表達(dá)水平較低，所以在單細(xì)胞數(shù)據(jù)分析的時候極易將中性粒細(xì)胞歸入背景中而不能對其細(xì)胞亞型及基因表達(dá)水平進(jìn)行很好的解析。

2022 年 11 月 9 日，北京大學(xué)第一醫(yī)院腫瘤轉(zhuǎn)化研究中心張寧團(tuán)隊與北京大學(xué)生物醫(yī)學(xué)前沿創(chuàng)新中心（BIOPIC）張澤民團(tuán)隊、北京大學(xué)人民醫(yī)院肝膽外科朱繼業(yè)團(tuán)隊緊密合作，在?Nature?上發(fā)表了題為“Liver tumor immune microenvironment subtypes and neutrophil heterogeneity”的研究論文，綜合解析了肝癌的免疫微環(huán)境亞型和中性粒異質(zhì)性。

“每名患者的癌癥細(xì)胞所處的免疫微環(huán)境都存在差異，要想實現(xiàn)精準(zhǔn)的免疫調(diào)節(jié)治療，就要弄清楚癌癥的免疫微環(huán)境可以分成幾種類型。因此，腫瘤的免疫微環(huán)境研究是個重要的研究方向。”張寧教授表示，近年來，團(tuán)隊一直聚焦于肝癌異質(zhì)性探究，通過一系列前期工作已揭示了肝癌的基因組、表型和單細(xì)胞拷貝數(shù)異質(zhì)性。

本次研究對來自124例肝癌患者，包括79名HCC 例患者、25 例 ICC 患者和 7 例 CHC 患者的 160 個樣本進(jìn)行了隊列級的單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測序，共得到 1,092,172 個細(xì)胞數(shù)據(jù)。

根據(jù)免疫細(xì)胞的狀態(tài)，首次在單細(xì)胞層面的精度上精確定義了五種免疫微環(huán)境，分別是：免疫激活型、髓系富集免疫抑制型、基質(zhì)富集免疫抑制型、免疫排斥型和免疫駐留型。其中，第二種和第三種微環(huán)境同為免疫抑制型。該環(huán)境會抑制、阻止免疫細(xì)胞正常工作，使得免疫細(xì)胞無法殺死癌細(xì)胞，讓癌細(xì)胞在我們體內(nèi)“為所欲為”。

針對免疫抑制型環(huán)境，尤其是對第二種髓系富集免疫抑制型微環(huán)境進(jìn)行了深入探究，目的是揭示什么讓免疫細(xì)胞出現(xiàn)“罷工”行為，結(jié)果發(fā)現(xiàn)原來是具有一定免疫功能的中性粒細(xì)胞發(fā)生了“叛變”。研究過程中，通過閱讀大量文獻(xiàn)，結(jié)合已發(fā)表的數(shù)據(jù)克服了中性粒細(xì)胞分群的巨大困難，最終得到了涵蓋 13 個大類的 89 個小亞群。在確定了已經(jīng)報道的細(xì)胞類群的同時，系統(tǒng)定義了 11 個中性粒細(xì)胞亞群，并首次定義了 6 個腫瘤相關(guān)中性粒細(xì)胞亞群。這次分出的 89 個亞群，為今后癌癥的精準(zhǔn)治療提供了分子遺傳學(xué)的基礎(chǔ)，不僅是對肝癌，對所有的癌癥來說，都很有意義。

北京大學(xué)張澤民教授表示，“該研究首次在肝癌領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)了百萬數(shù)量級單細(xì)胞分析，如此大規(guī)模的數(shù)據(jù)量使得我們首次在單細(xì)胞精度系統(tǒng)定義了肝癌的免疫微環(huán)境分型和中性粒細(xì)胞的異質(zhì)性，對肝癌精準(zhǔn)免疫診療意義重大?！?br>

數(shù)據(jù)分析與動物驗證是本次研究的第二大亮點(diǎn)，這也使得文章受到了學(xué)術(shù)界很多關(guān)注。對臨床病例的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析后，通過動物實驗進(jìn)行驗證，使數(shù)據(jù)分析的結(jié)果與動物實驗形成了很好的匹配，更加強(qiáng)有力地證明了研究的準(zhǔn)確性和科學(xué)性。

根據(jù)實驗得出的確鑿數(shù)據(jù)得出，中性粒細(xì)胞可以是肝癌甚至是癌癥治療中的一個重要靶點(diǎn)。這就為今后肝癌乃至癌癥治療提供了一個非常重要且關(guān)鍵的入口。在此基礎(chǔ)上進(jìn)行的研究和突破，可為肝癌提供更好的治療方法和診斷方法。針對腫瘤相關(guān)中性粒細(xì)胞的干預(yù)，有望使免疫檢查點(diǎn)治療有效的患者人群大幅增加。這些成果為肝癌乃至實體瘤的基礎(chǔ)研究和臨床診療提供了新的思路?！白鳛榕R床醫(yī)生，我很期待能把這些新發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步推到臨床診療中，讓肝癌患者真正受益?！敝炖^業(yè)教授表示。

該研究中的單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測序技術(shù)服務(wù)由博奧晶典提供，好的研究方向和好的課題進(jìn)展需要有可以信賴的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)作為支撐，博奧晶典單細(xì)胞技術(shù)服務(wù)用穩(wěn)定的實驗操作、成熟的分析系統(tǒng)、負(fù)責(zé)任的服務(wù)體系和優(yōu)質(zhì)的數(shù)據(jù)結(jié)果回饋科研客戶，目前已支持客戶發(fā)表三篇?Nature?文章，實現(xiàn)“三連冠”，我們有強(qiáng)大的實力和充足的信心為每一位客戶提供最優(yōu)質(zhì)的技術(shù)服務(wù)！