放長遠(yuǎn)來看，新冠或許會(huì)像流感一樣成為地方性流行病，科學(xué)家們也正在規(guī)劃無法實(shí)現(xiàn)群體免疫策略情況下的疫情新常態(tài)。本文將闡述這一設(shè)想背后的若干原因，及其對(duì)于新冠持續(xù)流行的意義，供讀者朋友思考討論。

撰文| Christie Aschwanden

編譯 | 洪俊賢

疫情常態(tài)化之路：從“pandemic”到“endemic”

“新冠大流行（pandemic）究竟還會(huì)持續(xù)多久？”

全民新冠疫苗接種工作正在如火如荼地開展，全球疫苗接種率也在快速提升，大家不禁充滿了希望：這場(chǎng)疫情是不是快要結(jié)束了？

但學(xué)界認(rèn)為答案似乎依然充滿不確定性，即使各國全力進(jìn)行疫苗接種，完全攻克新冠（COVID-19）的門檻仍舊遙不可及。曾經(jīng)廣為流行、抱有極大希望的“群體免疫終結(jié)新冠”策略，似乎也已經(jīng)變得不太現(xiàn)實(shí)了。

圖1：群體免疫策略示意圖[1]。群體免疫策略指希望足夠多的人獲得免疫力、使免疫人群比例達(dá)到某個(gè)閾值（即群體中易感個(gè)體比例足夠低），從而間接保護(hù)易感人群、阻斷病毒傳播的策略。一般來講，這一閾值為已免疫人群達(dá)60%到70％。獲得免疫力的主要途徑則有①人工疫苗接種和②被病毒自然感染。

通常來說，達(dá)到群體免疫閾值主要靠人工疫苗接種，并且接種率要達(dá)到一定水平。學(xué)界一度認(rèn)為，一旦開始大規(guī)模疫苗接種，就可以很快實(shí)現(xiàn)群體免疫，恢復(fù)正常社會(huì)秩序。然而，隨著人類進(jìn)入“新冠紀(jì)元”的第二年，這一設(shè)想也發(fā)生了轉(zhuǎn)變。

顧友陽（Youyang Gu，音譯）是一名獨(dú)立數(shù)據(jù)科學(xué)家，疫情初期，他個(gè)人建立了一個(gè)死亡人數(shù)預(yù)測(cè)模型，預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確度極高，遠(yuǎn)超倫敦帝國學(xué)院和美國衛(wèi)生計(jì)量與評(píng)估研究所的官方預(yù)測(cè)模型。[2] 之前，他曾把他的疫情預(yù)測(cè)模型命名為“群體免疫之路（Path to Herd Immunity）”，但現(xiàn)在，他把模型改名為“疫情常態(tài)化之路（Path to Normality）”。顧友陽認(rèn)為，人群對(duì)接種疫苗遲疑、病毒突變株出現(xiàn)、兒童疫苗接種延遲，種種因素之下，群體免疫似乎已經(jīng)很難達(dá)到。這一觀點(diǎn)與許多流行病學(xué)家的想法如出一轍。美國德克薩斯大學(xué)奧斯汀分校 COVID-19 建模組織執(zhí)行會(huì)長、著名流行病學(xué)家 Lauren Ancel Meyers 也認(rèn)為：“我們已經(jīng)放棄了以群體免疫終結(jié)大流行的想法?！?/p>

學(xué)界對(duì)群體免疫態(tài)度的轉(zhuǎn)變，反映了疫情的復(fù)雜性和挑戰(zhàn)性，但這絕不是說接種疫苗毫無幫助。Meyers說：“疫苗接種意味著疫情會(huì)逐漸自行消退。但隨著新的突變株不斷出現(xiàn)，人們對(duì)病毒感染的抵抗力可能會(huì)因此減弱。幾個(gè)月、甚至一年后我們很可能還在與新冠做斗爭，也必須要時(shí)刻準(zhǔn)備好應(yīng)對(duì)未來的不確定性。”

放長遠(yuǎn)來看，新冠或許會(huì)像流感一樣成為地方性流行?。╡ndemic），科學(xué)家們也正在規(guī)劃無法實(shí)現(xiàn)群體免疫策略情況下的疫情新常態(tài)。

圖2-Path to Normality網(wǎng)站首頁[3]。

疫苗能否阻斷病毒傳播尚不清楚

群體免疫的關(guān)鍵在于，即使有零星的感染病例，病毒傳播也會(huì)由于環(huán)境中沒有足夠的易感宿主而被及時(shí)阻斷。因此，實(shí)現(xiàn)群體免疫的重要條件就是，已接種疫苗或已感染病毒的人不會(huì)再次感染或傳播病毒。

然而，疫苗在預(yù)防癥狀方面似乎非常有效，但在阻斷二次感染和病毒傳播上的作用還有待明確。如喬治城大學(xué)數(shù)學(xué)生物學(xué)家Shweta Bansal所說，“只有在疫苗能夠阻斷病毒傳播的情況下，‘群體免疫’才有意義”[4]。以莫德納（Moderna）和輝瑞（Pfizer-BioNTech）的mRNA疫苗為例，“疫苗的臨床數(shù)據(jù)的確十分鼓舞人心，但如果能明確它們能在何種程度上阻止病毒傳播，會(huì)更有意義?！?/p>

馬薩諸塞州東北大學(xué)學(xué)者Samuel Scarpino則說，“若希望實(shí)現(xiàn)群體免疫，疫苗阻斷病毒傳播的能力也并不需要達(dá)到100％，即使只達(dá)到70％，效果都將十分驚人?！彼J(rèn)為，目前仍然持續(xù)存在病毒傳播，這讓打破病毒傳播鏈變得異常艱難。

圖3：《自然》雜志學(xué)者調(diào)查中，幾乎90% 的受訪者認(rèn)為新冠將成為地方性流行?。╡ndemic）[5]。

Endemic，即在某個(gè)特定地區(qū)或人群中持續(xù)存在的流行病，其感染規(guī)模往往會(huì)由于一定比例人群形成免疫等因素而發(fā)展穩(wěn)定，例如某些熱帶地區(qū)的瘧疾。Pandemic，即世界廣泛范圍內(nèi)傳播的流行病，會(huì)影響大比例的人群，也稱為“大流行”。2020年3月，世衛(wèi)組織稱新冠肺炎已成為“大流行”。

疫苗推廣分配難達(dá)均衡

疫苗接種的分布和推廣速度受很多因素的影響，不同國家間、甚至同一國家內(nèi)部的疫苗推廣率都存在著巨大差異。賓夕法尼亞州立大學(xué)流行病學(xué)家 Matt Ferrari 表示，通過“完美協(xié)調(diào)的全球性運(yùn)動(dòng)”來消滅新冠大流行，在理論上或許是可行的，但實(shí)際上人類不大可能在全球范圍內(nèi)實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)。

以色列從去年12月開始為公民接種疫苗，在疫苗推廣方面領(lǐng)先世界，但群體免疫所達(dá)到的效果仍然不確定。以色列理工大學(xué)生物統(tǒng)計(jì)學(xué)者Dvir Aran表示，在疫苗推廣早期，全國每天有超過1%的人口接種疫苗；截至3月中旬，約50%的以色列人口已經(jīng)接種了全部劑次疫苗。他認(rèn)為，當(dāng)前主要的問題是年輕人不愿意打疫苗，當(dāng)?shù)卣坏貌婚_始用免費(fèi)披薩、啤酒等活動(dòng)來吸引年輕人。而與以色列形成鮮明對(duì)比的是，其鄰國黎巴嫩、敘利亞、約旦和埃及的疫苗接種人群比例還不足1%。

在美國，各地的疫苗推廣率也參差不齊。在喬治亞州、猶他州等一些州，接種完整劑次（完成兩針注射）疫苗的人數(shù)比例不到10%，而阿拉斯加州、新墨西哥州等地接種完整劑次疫苗的人口已經(jīng)超過16%。

在大多數(shù)國家，疫苗都是按年齡來分配的。一般來說，老年人因?yàn)轱L(fēng)險(xiǎn)最高而被安排優(yōu)先接種。然而，何時(shí)會(huì)有、以及是否會(huì)有用于兒童的疫苗，這一點(diǎn)還有待觀察。輝瑞和莫德納公司已經(jīng)開始招募青少年參與疫苗臨床試驗(yàn)（輝瑞公司上周剛公布了12-16歲臨床結(jié)果[6]）；牛津-阿斯利康和中國科興生物的疫苗也正在三歲兒童等人群中開展試驗(yàn)。Bansal認(rèn)為，如果兒童不能接種疫苗，就需要為更多的成年人接種疫苗，以實(shí)現(xiàn)群體免疫。

目前，輝瑞疫苗允許16歲及以上人群接種，其他大多數(shù)疫苗只允許18歲及以上人群接種[7]。以美國為例，根據(jù)2010年的人口普查數(shù)據(jù)，18歲以下人口占比為24%。如果大多數(shù)18歲以下的人都不能接種疫苗，那么18歲以上人群必須要100%地接種疫苗，才能達(dá)到總體人群76%的免疫比例要求。

群體免疫的地理結(jié)構(gòu)也同樣重要，其中就包括圍繞一個(gè)個(gè)社區(qū)所形成的“免疫堡壘”。此前，由于公眾集群行為及政策管控的不力，美國各地社區(qū)都已經(jīng)了出現(xiàn)新冠流行。歷史上的疫苗接種工作表明，疫苗接種數(shù)量會(huì)呈現(xiàn)出地理上的社區(qū)集群效應(yīng)，例如，局部地區(qū)居民對(duì)麻疹疫苗的抵制就曾導(dǎo)致過小規(guī)模的麻疹再流行。即使是以色列這種疫苗接種率很高的國家，如果周邊國家無法實(shí)現(xiàn)高水平的免疫、且人群依然能夠流通，也仍然可能暴發(fā)新的疫情。

“地理的集群讓實(shí)現(xiàn)群體免疫的道路更加曲折?！盉ansal打了一個(gè)生動(dòng)的比方，“就好像打地鼠?！?/p>

圖4：世界疫苗接種速率。以色列在疫苗推廣方面領(lǐng)先世界，但群體免疫所達(dá)到的效果仍然不確定。Source: Our World In Data。

突變株打破群體免疫平衡

就在疫苗推廣和分配面臨巨大障礙的同時(shí)，新冠病毒也在不斷產(chǎn)生新的突變株，其中一些可能更具有傳播性，或更能逃逸疫苗的保護(hù)。如新墨西哥州 Los Alamos 國家實(shí)驗(yàn)室的計(jì)算流行病學(xué)家 Sara Del Valle 所說，“我們正在與病毒突變賽跑。病毒傳播時(shí)間越久，突變株出現(xiàn)和傳播的可能性就越大?！?/p>

在突變株方面，巴西疫情的發(fā)展似乎是給世人的一項(xiàng)警告。圣保羅大學(xué)Ester Sabino團(tuán)隊(duì)在《科學(xué)》雜志發(fā)表的一項(xiàng)研究表明[8]，巴西馬瑙斯地區(qū)于去年6月已有60％以上的新冠感染率，足以達(dá)到群體免疫閾值；5月至10月期間，該地新冠病例數(shù)也不斷下降，可能正是歸因于群體免疫效應(yīng)。但由于P.1新突變株的出現(xiàn)，當(dāng)?shù)?月份感染病例再次激增。（詳見《新冠病毒變異株大梳理：變異必將繼續(xù)，人類何去何從？| 117三人行》）

“馬瑙斯市1月份的病例100％都是由P.1突變株引起的，這表明曾經(jīng)的感染很可能無法抵御新突變株。” Ester Sabino 寫道。Scarpino 則懷疑，此前對(duì)于馬瑙斯地區(qū)60％的感染比例估計(jì)可能過高了，但即便有60%的人群產(chǎn)生了免疫，也依然會(huì)有新的疫情暴發(fā)。

隨著免疫人群比例逐漸升高，新的問題也可能相繼出現(xiàn)。Ferrari 認(rèn)為，較高的人群免疫比例會(huì)對(duì)病毒產(chǎn)生進(jìn)化選擇壓，從而促進(jìn)突變株的產(chǎn)生，進(jìn)而可感染已免疫的人群。因此，疫苗接種越快、越徹底越好，以減少突變株的產(chǎn)生。

“不均衡的疫苗接種使人們處于一種中間狀態(tài)，即一方面獲得了更高的免疫保護(hù)，另一方面也可能增加了被感染的風(fēng)險(xiǎn)?！盕errari 認(rèn)為，“因?yàn)橐呙鐜缀醪豢杀苊獾貢?huì)產(chǎn)生新的進(jìn)化壓力、促進(jìn)突變株的產(chǎn)生，所以我們要建立起相應(yīng)的基礎(chǔ)設(shè)施和操作流程，以持續(xù)監(jiān)控突變株的發(fā)展?！?/p>

免疫保護(hù)或許無法持久

上面談到，群體免疫的數(shù)學(xué)模型中主要考慮了個(gè)體免疫力的兩個(gè)來源，即疫苗接種和自然感染。Bansal認(rèn)為，已經(jīng)感染新冠的人似乎會(huì)產(chǎn)生一定的免疫力，但這種免疫保護(hù)的具體持續(xù)時(shí)間依然成謎。結(jié)合對(duì)其他冠狀病毒的了解以及新冠研究的一些初步證據(jù)，病毒感染帶來的免疫力似乎會(huì)隨著時(shí)間的流逝而減弱。

“我們還缺乏新冠免疫力衰退的確鑿數(shù)據(jù)，但可以肯定的是，人體感染后獲得的免疫保護(hù)既不是零，也不是百分之百。”Bansal 表示，在計(jì)算群體免疫閾值時(shí)，數(shù)學(xué)模型無法精確包含每個(gè)被感染個(gè)體，同時(shí)也要考慮疫苗保護(hù)并非100％有效的事實(shí)。如果感染后的免疫保護(hù)只能持續(xù)幾個(gè)月，那么疫苗接種期限就更加緊迫了——基本上，接種期限就等于免疫保護(hù)期限。目前，輝瑞疫苗臨床三期的繼續(xù)跟蹤結(jié)果顯示，接種第二針疫苗6個(gè)月之后的有效性仍維持在91%[9]。很多專家猜測(cè)免疫保護(hù)的期限會(huì)超過1年。

了解疫苗提供免疫保護(hù)的持續(xù)時(shí)間，以及隨著時(shí)間的推移是否需要加強(qiáng)免疫接種都非常重要。也因此，新冠很可能會(huì)變成下一個(gè)流感。

疫苗接種會(huì)影響社交行為

Aran認(rèn)為，按目前的疫苗接種率，以色列正在接近理論上的群體免疫閾值。但隨著更多人接種疫苗，人們的社交和集群活動(dòng)會(huì)相應(yīng)增多，病毒暴露的風(fēng)險(xiǎn)也隨之發(fā)生變化，進(jìn)而改變了群體免疫的平衡。

疫苗并不能讓人刀槍不入。打個(gè)比方，一個(gè)人每天最多接觸1個(gè)人，這時(shí)他接種了一款保護(hù)力為90％的疫苗，但接種后他每天接觸10個(gè)人，那么總體的感染風(fēng)險(xiǎn)也就又回到了原水平。

“我們對(duì)新冠疫情建模時(shí)，最具挑戰(zhàn)性的可能還是社會(huì)學(xué)因素?！盡eyers 認(rèn)為，到目前為止，疫情模型一直沒有把人們的行為方式考慮進(jìn)去。在這個(gè)前所未有的時(shí)代里，人的行為方式也同樣前所未有。Meyers等人正試圖調(diào)整統(tǒng)計(jì)模型，以適應(yīng)戴口罩、社交隔離等行為模式的轉(zhuǎn)變。

Del Valle也表示，非藥物干預(yù)依然會(huì)在疫情控制中發(fā)揮重要作用。打破傳播途徑的關(guān)鍵是限制社交接觸和持續(xù)采取保護(hù)（如戴口罩），這也能有效減少突變株的傳播。

然而，阻止人們恢復(fù)疫情前的行為模式可謂相當(dāng)困難。美國德克薩斯州和其他一些州有很大一部分人口還未接種疫苗，而當(dāng)?shù)卣畢s已經(jīng)取消了口罩令。不少學(xué)者都對(duì)此表示“十分沮喪”，因?yàn)槔^續(xù)采取限制聚會(huì)等措施對(duì)于終結(jié)疫情無疑是有巨大作用的。Scarpino說，群體免疫或許不能讓我們“絕對(duì)安全”，但可以讓我們“更加安全”。

圖5：美國加州，抗議者們呼吁結(jié)束基于新冠疫情帶來的社交限制。[10]

要想理解社會(huì)行為限制和群體免疫保護(hù)對(duì)于控制疫情的協(xié)同作用，今年流感的低水平流行就是最好的例子。Scarpino表示，流感病毒的傳播能力可能并不比新冠遜色，但今年并沒有出現(xiàn)流感大范圍流行，這幾乎可以確定地歸功于群體免疫保護(hù)和社交限制措施的協(xié)同作用。一般來說，有大約30％的人口在前些年已感染流感而獲得免疫，還有30%的人口會(huì)接種疫苗，使群體免疫水平達(dá)到60％左右。再加上戴口罩、限制社交等措施，流感很難流行起來。這有力地說明了社會(huì)行為會(huì)很大程度上改變疫情的發(fā)展。如果人們要解禁、開放社交，就相應(yīng)地需要更高比例的人群進(jìn)行免疫。

新冠疫苗的研發(fā)速度著實(shí)驚人，但僅通過疫苗和群體免疫策略似乎已經(jīng)無法完全阻斷病毒傳播了，我們或許需要考慮更現(xiàn)實(shí)一些的可能性。

但幸運(yùn)的是，形勢(shì)也并非像聽起來那樣嚴(yán)峻。因?yàn)榧词箾]有實(shí)現(xiàn)群體免疫、無法實(shí)現(xiàn)終結(jié)病毒的愿望，為高風(fēng)險(xiǎn)人群接種疫苗也會(huì)大大減少因新冠導(dǎo)致的住院和死亡人數(shù)。這意味著就算新冠不會(huì)很快消失，它的危害性也很可能大大弱化。

正如倫敦衛(wèi)生與熱帶醫(yī)學(xué)學(xué)院的疫苗流行病學(xué)家Stefan Flasche 所說：“我們也可以通過降低重癥率和死亡率使生活秩序恢復(fù)正常。”

編譯來源：Nature 591, 520-522 (2021) doi: https://doi.org/10.1038/d41586-021-00728-2

參考文獻(xiàn)

[1] Randolph HE, Barreiro LB. Herd Immunity: Understanding COVID-19. Immunity. 2020;52(5):737-741. doi:10.1016/j.immuni.2020.04.012

[2] https://www.bloomberg.com/news/articles/2021-02-19/covid-pandemic-how-youyang-gu-used-ai-and-data-to-make-most-accurate-prediction

[3] Path-to-herd-immunity. https://covid19-projections.com/path-to-herd-immunity/

[4] Can COVID vaccines stop transmission? Scientists race to find answers. https://www.nature.com/articles/d41586-021-00450-z

[5] The coronavirus is here to stay — here’s what that means. https://www.nature.com/articles/d41586-021-00396-2

[6] https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizer-biontech-announce-positive-topline-results-pivotal

[7] Product Info by US Vaccine. CDC.

https://www.cdc.gov/vaccines/covid-19/info-by-product/moderna/index.html

https://www.cdc.gov/vaccines/covid-19/info-by-product/pfizer/index.html

[8] Buss LF, Prete CA Jr, Abrahim CMM, et al. Three-quarters attack rate of SARS-CoV-2 in the Brazilian Amazon during a largely unmitigated epidemic. Science. 2021;371(6526):288-292. doi:10.1126/science.abe9728

[9] Pfizer and BioNTech Confirm High Efficacy and No Serious Safety Concerns Through Up to Six Months Following Second Dose in Updated Topline Analysis of Landmark COVID-19 Vaccine Study | pfpfizeruscom

[10] COVID-vaccine results are on the way — and scientists’ concerns are growing. https://www.nature.com/articles/d41586-020-02706-6