孟魯司特是一種選擇性白三烯受體拮抗劑，廣泛用于治療支氣管哮喘和鼻過(guò)敏。為了闡明孟魯司特與神經(jīng)精神不良事件 (AE) 之間的關(guān)聯(lián)，我們?cè)u(píng)估了 2004 年 1 月至 2018 年 12 月在食品和藥物管理局不良事件報(bào)告系統(tǒng) (FAERS) 中記錄的病例報(bào)告。此外，我們通過(guò)對(duì)與孟魯司特相互作用的人類(lèi)基因的功能富集分析，闡明了孟魯司特相關(guān)神經(jīng)精神不良事件的潛在毒理學(xué)機(jī)制。在系統(tǒng)器官類(lèi)精神疾病中，自殺意念和抑郁的報(bào)告比值比分別為 21.5（95% 置信區(qū)間（CI）：20.3-22.9）和 8.2（95% CI：7.8-8.7）。我們探索了 1,144 個(gè)與孟魯司特直接或間接相互作用的人類(lèi)基因。Cytoscape 的分子復(fù)合物檢測(cè) (MCODE) 插件檢測(cè)到 14 個(gè)簇。功能分析表明，幾個(gè)基因在“神經(jīng)活性配體-受體相互作用”的生物學(xué)過(guò)程中顯著富集?！扒榫w障礙”和“重度抑郁癥”是與孟魯司特相關(guān)的重要疾病術(shù)語(yǔ)。我們基于 FAERS 的回顧性分析表明孟魯司特與神經(jīng)精神 AE 之間存在顯著關(guān)聯(lián)。與神經(jīng)精神癥狀相關(guān)的孟魯司特相關(guān)基因的功能富集分析值得進(jìn)一步研究潛在的藥理機(jī)制。功能分析表明，幾個(gè)基因在“神經(jīng)活性配體-受體相互作用”的生物學(xué)過(guò)程中顯著富集?！扒榫w障礙”和“重度抑郁癥”是與孟魯司特相關(guān)的重要疾病術(shù)語(yǔ)。我們基于 FAERS 的回顧性分析表明孟魯司特與神經(jīng)精神 AE 之間存在顯著關(guān)聯(lián)。與神經(jīng)精神癥狀相關(guān)的孟魯司特相關(guān)基因的功能富集分析值得進(jìn)一步研究潛在的藥理機(jī)制。功能分析表明，幾個(gè)基因在“神經(jīng)活性配體-受體相互作用”的生物學(xué)過(guò)程中顯著富集?！扒榫w障礙”和“重度抑郁癥”是與孟魯司特相關(guān)的重要疾病術(shù)語(yǔ)。我們基于 FAERS 的回顧性分析表明孟魯司特與神經(jīng)精神 AE 之間存在顯著關(guān)聯(lián)。與神經(jīng)精神癥狀相關(guān)的孟魯司特相關(guān)基因的功能富集分析值得進(jìn)一步研究潛在的藥理機(jī)制。

介紹

孟魯司特是一種選擇性白三烯受體拮抗劑，用于治療支氣管哮喘和鼻過(guò)敏。盡管孟魯司特通常耐受性良好，但多項(xiàng)臨床試驗(yàn)和上市后研究報(bào)告了嚴(yán)重的神經(jīng)精神不良事件 (AE) (?Philip et al., 2009a?;?Philip et al., 2009b?;?Kelsay, 2009?;?Calapai et al., 2014?;?Haarman 等人，2017 年）。孟魯司特與自殺行為之間的潛在關(guān)聯(lián)先前已根據(jù) MEDLINE、EMBASE、國(guó)際藥物文摘和美國(guó)食品和藥物管理局 (FDA) 不良事件報(bào)告系統(tǒng) (FAERS) 的文獻(xiàn)檢索結(jié)果得到證實(shí) (?Schumock 等人。 , 2011）。這一信息導(dǎo)致 FDA 發(fā)布了多項(xiàng)警告，涉及服用孟魯司特和其他白三烯拮抗劑后神經(jīng)精神 AE 的風(fēng)險(xiǎn)增加，包括攻擊性行為、焦慮、抑郁、異常夢(mèng)境、興奮、幻覺(jué)、失眠、易怒和潛在的自殺傾向（Marchand 等人）。等人，2013 年；Perona 等人，2016 年；默克公司，2020 年）。2020 年 3 月 4 日，美國(guó) FDA 發(fā)布了關(guān)于孟魯司特（Singulair）嚴(yán)重神經(jīng)精神 AE 的黑框警告必要性的安全公告（食品和藥物管理局 2020）。

FAERS 是一個(gè)自發(fā)報(bào)告系統(tǒng) (SRS)，涉及由醫(yī)療保健專(zhuān)業(yè)人員、制藥公司和患者自愿提交的真實(shí)世界環(huán)境中的 AE 報(bào)告。FAERS 數(shù)據(jù)庫(kù)是公開(kāi)的，可從 FDA 網(wǎng)站 (?http://www.fda.gov?) 下載，用于批準(zhǔn)藥物的上市后安全性評(píng)估。本研究的目的是使用成熟的藥物警戒指數(shù)（如報(bào)告優(yōu)勢(shì)比 (ROR)）評(píng)估神經(jīng)精神 AE 之間的關(guān)聯(lián)。

目前尚不清楚導(dǎo)致神經(jīng)精神改變的藥理機(jī)制（Khalid 等人，2017 年）。大多數(shù)藥物通過(guò)與由不同基因編碼的幾種蛋白質(zhì)相互作用而起作用。對(duì)藥物-基因相互作用的分析提高了我們對(duì)藥物毒性的理解（Ludovini 等人，2016 年）。近年來(lái)，已提出使用 FAERS 數(shù)據(jù)和藥物-基因相互作用分析數(shù)據(jù)進(jìn)行綜合分析，作為擴(kuò)展我們對(duì) AE 知識(shí)的一種方法（Wu 等人，2016 年；Lin 等人，2017 年；Tanaka 等人，2021 年））。為了更好地了解孟魯司特相關(guān)神經(jīng)精神 AE 的毒理學(xué)機(jī)制，我們從公共數(shù)據(jù)庫(kù)中提取了與孟魯司特相互作用的人類(lèi)基因數(shù)據(jù)集，并構(gòu)建了藥物-基因相互作用網(wǎng)絡(luò)。對(duì)這些基因進(jìn)行了功能富集分析，以闡明孟魯司特相關(guān)的神經(jīng)精神 AE 的潛在毒理學(xué)機(jī)制。

方法

數(shù)據(jù)源

2004 年 4 月至 2018 年 12 月的數(shù)據(jù)提取自 FDA 網(wǎng)站上的 FAERS 數(shù)據(jù)庫(kù)。FAERS 數(shù)據(jù)庫(kù)的信息結(jié)構(gòu)基于國(guó)際協(xié)調(diào)委員會(huì) (ICH) 發(fā)布的國(guó)際安全報(bào)告指南，即 ICH E2B 指南（美國(guó)衛(wèi)生與公眾服務(wù)部，2014 年）。根據(jù)可從 FDA 網(wǎng)站 (?https://www .fda.gov?)。

根據(jù) FDA 的建議，我們從分析和提取報(bào)告中排除了來(lái)自不同報(bào)告來(lái)源的同一患者的重復(fù)報(bào)告。FAERS 中的藥物根據(jù) AE 的預(yù)期參與程度分為四類(lèi)：主要可疑藥物 (PS)、次要可疑藥物 (SS)、伴隨 (C) 和相互作用 (I)。此分析僅包括帶有 PS 藥物代碼的報(bào)告。

不良事件的定義

AE 使用監(jiān)管活動(dòng)醫(yī)學(xué)詞典 (MedDRA,?https://www.meddra.org?) 中的術(shù)語(yǔ)進(jìn)行編碼，該詞典是 FAERS 數(shù)據(jù)庫(kù)中使用的術(shù)語(yǔ)詞典。本研究依賴(lài)于 MedDRA 第 21.0 版提供的定義。為了評(píng)估孟魯司特相關(guān)的 AE，我們使用了“精神疾病”、“一般疾病和給藥部位狀況”、“神經(jīng)系統(tǒng)疾病”、“呼吸、胸和縱隔疾病”和“胃腸道疾病”的系統(tǒng)器官類(lèi)別 (SOC) ”（表 1）。表 1總結(jié)了與每個(gè) SOC 相關(guān)的首選術(shù)語(yǔ) (PT)?。

表 1。FAERS（2004 年 1 月-2018 年 11 月）中與孟魯司特相關(guān)的報(bào)告數(shù)量和報(bào)告優(yōu)勢(shì)比。

信號(hào)檢測(cè)

我們使用 ROR 來(lái)分析孟魯司特和 AE 之間的關(guān)聯(lián)。ROR 是報(bào)告 AE 相對(duì)于與感興趣藥物相關(guān)的所有其他 AE 的幾率與 FAERS 數(shù)據(jù)庫(kù)中所有其他藥物的報(bào)告幾率的比率（Poluzzi 等，2012）。ROR 是根據(jù)二乘二列聯(lián)表計(jì)算的。ROR 表示為具有 95% 置信區(qū)間 (CI) 的點(diǎn)估計(jì)值。當(dāng) 95% CI 的下限 >1 且報(bào)告數(shù)量≥2 時(shí)，信號(hào)被認(rèn)為是陽(yáng)性（Poluzzi 等人，2012 年）。

藥物基因相互作用網(wǎng)絡(luò)

藥物-基因相互作用網(wǎng)絡(luò)是在藥物-基因和基因-基因相互作用的基礎(chǔ)上構(gòu)建的。從 DGIdb（藥物-基因相互作用數(shù)據(jù)庫(kù)，https?://www.dgidb.org）、DSigDB（藥物特征數(shù)據(jù)庫(kù)，http?://dsigdb.tanlab.org ）和 STITCH（https://縫合.embl.de）。從 iRefIndex 15.0 (“9606.mitab,”?https://irefindex.vib.be?) (?Razick et al., 2008?) 中檢索到間接相關(guān)的基因。分子復(fù)合物檢測(cè) (MCODE) 是一種檢測(cè)蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)中高度互連區(qū)域的方法（Bader 和 Hogue，2003 年））。使用 Cytoscape 3.7 版 ( http://cytoscape.org?) 的 MCODE 插件（1.5.1 版）研究了可能參與常見(jiàn)生物學(xué)功能的簇）。該插件用于在 Cytoscape 中選擇基因 - 基因相互作用網(wǎng)絡(luò)的中心模塊，度數(shù)截?cái)?= 2，節(jié)點(diǎn)分?jǐn)?shù)截?cái)?= 0.2，k-core = 2 和 Max。種子深度 = 100 作為標(biāo)準(zhǔn)。接下來(lái)，我們使用 R 包“clusterProfiler（1.4.0 版）”來(lái)執(zhí)行基因和基因簇的功能分析和可視化。我們使用京都基因和基因組百科全書(shū)（KEGG）富集分析來(lái)探索生物學(xué)意義。KEGG 富集分析是使用 clusterProfiler 進(jìn)行的，其中有機(jī)體 = “hsa”、pvalueCutoff = 0.05、pAdjustMethod = “BH”和 qvalueCutoff = 0.1。KEGG 富集分析中的閾值是 pvalueCutoff = 0.05 和 qvalueCutoff = 0.1。KEGG 富集分析中的默認(rèn)閾值是 pvalueCutoff = 0.05 和 qvalueCutoff = 0.2。林等人。林等人，2017 年）。我們找不到閾值的黃金標(biāo)準(zhǔn)。最后，基于 DisGeNET 的疾病富集分析是使用 R 包中名為 DOSE: 疾病本體語(yǔ)義和富集分析（版本 3.2）的函數(shù)richDGN 進(jìn)行的。

結(jié)果

FAERS 數(shù)據(jù)庫(kù)包含 2004 年 1 月至 2018 年 12 月的 11,527,470 份報(bào)告。根據(jù) FDA 建議排除重復(fù)后，分析了 9,702,166 份報(bào)告。精神疾病 SOC 中自殺意念、自殺未遂和抑郁的 ROR 分別為 21.5（95% CI：20.3-22.9）、9.5（95% CI：8.5-10.5）和 8.2（95% CI：7.8-8.7） ）， 分別。

我們主要搜索了 DGIdb（藥物-基因相互作用數(shù)據(jù)庫(kù)，https?://www.dgidb.org ）、DSigDB（藥物特征數(shù)據(jù)庫(kù)，https?://dsigdb.tanlab.org ）和 STITCH（https://stitch.embl。 de?) 并檢索到 26 個(gè)基因（ABCC1、AHR、ALOX5、ATAD5、ATG4B、CCL11、CYP2C8、CYSLTR1、CYSLTR2、IL13、IL4、IL5、KDM4A、LTA4H、LTB4R、LTB4R2、LTC4S、PLA2G1B、POLH、POLI、POLK、PPP1CA , S1PR1, S1PR3, S1PR4, SLCO2B) 直接與孟魯司特相互作用?！?606”的所有基因。mitab”來(lái)自 iRefIndex 15.0 (?https://irefindex.vib.be) 被集成到具有 20,877 個(gè)節(jié)點(diǎn)和 429,350 條邊的網(wǎng)絡(luò)中。將與上述 26 個(gè)基因直接或間接相互作用的基因整合成一個(gè)具有 1,144 個(gè)節(jié)點(diǎn)和 35,384 條邊的網(wǎng)絡(luò)。MCODE 插件找到 14 個(gè)簇（表 2）。為了將網(wǎng)絡(luò)轉(zhuǎn)化為生物學(xué)見(jiàn)解，我們使用 KEGG 途徑進(jìn)一步進(jìn)行了功能富集分析。按生物過(guò)程分層的前四個(gè)集群如圖 1所示（補(bǔ)充圖 1A-D）。

表 2。MCODE 分析的網(wǎng)絡(luò)集群。

圖 1?；?Cytoscape 的 MCODE 插件的四大基因交互網(wǎng)絡(luò)。

與孟魯司特相互作用的基因在簇 1 中的“神經(jīng)活性配體-受體相互作用”和“趨化因子信號(hào)通路”以及簇 2 中的“神經(jīng)活性配體-受體相互作用”和“鈣信號(hào)通路”中富集。圖 2）。圖 2。KEGG 功能富集分析的點(diǎn)圖。

此外，從 DisGeNET 檢索的數(shù)據(jù)用于表征與孟魯司特相關(guān)的疾病。我們發(fā)現(xiàn)與孟魯司特相關(guān)的以下疾病的基因顯著富集（圖 3）：“肺炎”（調(diào)整后的p值 = 2.85 × 10?–15）和“呼吸道合胞病毒感染”（調(diào)整后的p值 = 1.36 × 10?–17）在集群 1 中，“情緒障礙”（調(diào)整后的p值 = 1.21 × 10?–12）和“重度抑郁癥”（調(diào)整后的p值 = 1.83 × 10?–7）在集群 2 中。圖 3。DisGeNET 疾病富集分析的點(diǎn)圖。

討論

我們使用 FAERS 數(shù)據(jù)庫(kù)中與藥物相關(guān)的精神疾病 SOC 闡明了孟魯司特的 AE 概況。與“精神障礙”的SOC相關(guān)的RORs的95%CI下限大于1，檢測(cè)到信號(hào)顯著。已發(fā)現(xiàn)神經(jīng)精神 AE 是與哮喘合并癥相關(guān)的最重要成本，并對(duì)患者的生活質(zhì)量產(chǎn)生負(fù)面影響（Schumock 等人，2011 年；Chen 等人，2016 年；Khalid 等人，2017 年）?)，盡管大多數(shù)癥狀在停止孟魯司特治療后得到改善。

為了更好地了解孟魯司特相關(guān)神經(jīng)精神 AE 的毒理學(xué)機(jī)制，我們從公共數(shù)據(jù)庫(kù)中整理了藥物-基因相互作用。共研究了 1,144 個(gè)與孟魯司特相互作用的人類(lèi)基因。其中一些在 DisGeNET 中高度富集的基因與“情緒障礙”和“重度抑郁癥”有關(guān)（圖 3）。HCRT（偽君子神經(jīng)肽前體）、HTR2A（5-羥色胺受體 2A）和 KALRN（kalirin RhoGEF 激酶）基因在集群 2 中的“情緒障礙”和“重度抑郁癥”模塊中富集（表 2）。HCRT 編碼hypocretin，一種下丘腦神經(jīng)肽前體蛋白，通過(guò)蛋白水解加工產(chǎn)生兩種成熟的神經(jīng)肽，即食欲素A和食欲素B。下丘腦-垂體-腎上腺 (HPA) 軸在由壓力相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)介導(dǎo)的網(wǎng)絡(luò)中發(fā)揮重要作用，并已被提議影響抑郁癥 (?Bao et al., 2012?) 和自殺 (?Turecki et al., 2012?)。下丘腦產(chǎn)生的 Hypocretins (?Hunt et al., 2015?) 與 HPA 軸有功能相互作用，調(diào)節(jié)睡眠、喂養(yǎng)、能量平衡、性行為和壓力反應(yīng)，這些在抑郁癥中受到影響 (?Nollet 和 Leman, 2013）。HTR2A 編碼 5-HT2A 受體，這些受體與重度抑郁癥、精神分裂癥和自殺有關(guān) (?Niculescu et al., 2017?)。KALRN 是一種與中風(fēng) (?Krug et al., 2010?)、冠心病 (?Wang et al., 2007?;?Ber?sewicz et al., 2008?;?Krug et al., 2010?)、精神分裂癥 ( Krug et al., 2010) 相關(guān)的蛋白質(zhì)編碼基因。?Hill 等人，2006 年；Hayashi-Takagi 等人，2010 年；Bradshaw 和 Porteous，2012 年）和成人注意力缺陷/多動(dòng)障礙（Lesch 等人，2008 年）。這些發(fā)現(xiàn)表明，孟魯司特可能會(huì)增加“精神疾病”的風(fēng)險(xiǎn)。

孟魯司特引起的常見(jiàn) AE 是上呼吸道感染、過(guò)敏反應(yīng)、惡心、嘔吐、腹瀉、肝酶水平升高、激動(dòng)、焦慮、抑郁、睡眠障礙和嗜酸性肉芽腫伴多血管炎 (EGPA)，也稱(chēng)為 Churg-Strauss 綜合征（Calapai 等人，2014 年；默克公司，2020 年）。在我們的研究中，EGPA 的 ROR 信號(hào)的存在表明 EGPA 與孟魯司特的使用有關(guān)。然而，EGPA 并非歸因于孟魯司特而是歸因于與孟魯司特聯(lián)合使用的糖皮質(zhì)激素劑量減少的假設(shè)最近已被接受（Bibby 等人，2010 年）。我們認(rèn)為與 EGPA 相關(guān)的 ROR 值只是表面上的高。

許多支持白三烯修飾劑（包括孟魯司特）與自殺之間關(guān)聯(lián)的研究主要基于對(duì) AE 數(shù)據(jù)庫(kù)中的個(gè)體安全性報(bào)告的審查，這些報(bào)告受到報(bào)告偏倚和混雜因素的影響。相反，病例對(duì)照和隊(duì)列研究以及臨床試驗(yàn)不支持兩者之間的關(guān)聯(lián)。生態(tài)學(xué)研究表明，白三烯修飾劑與人群自殺率之間缺乏正相關(guān)（Khalid 等，2017）。雖然我們的研究基于 FAERS 數(shù)據(jù)庫(kù)，但它也有一些值得一提的局限性。由于 FAERS 是一個(gè) SRS，它有一些局限性，包括偏差（少報(bào)、多報(bào)、缺失數(shù)據(jù)和合并癥）、缺乏關(guān)于患者的詳細(xì)信息以及將健康個(gè)體排除在參考組之外。因此，ROR 不能用于評(píng)估真實(shí)風(fēng)險(xiǎn)和對(duì) AE 進(jìn)行排名。哮喘等呼吸系統(tǒng)疾病患者的自殺行為風(fēng)險(xiǎn)增加（Schumock 等人，2011 年；Khalid 等人，2017 年））。已經(jīng)闡明了合并癥如何使 FAERS 數(shù)據(jù)難以解釋?zhuān)ㄅc對(duì)照研究數(shù)據(jù)相比）。另一個(gè)限制是 FAERS 數(shù)據(jù)分析中的 SOC 和藥物基因分析中的“情緒障礙”和“重度抑郁癥”可能并不完全代表相同的臨床結(jié)果。因此，必須考慮到這些限制來(lái)解釋我們來(lái)自 FAERS 數(shù)據(jù)庫(kù)的結(jié)果。需要使用大量患者和良好對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行進(jìn)一步的流行病學(xué)研究，以確認(rèn)孟魯司特的安全風(fēng)險(xiǎn)。根據(jù)黑框警告，在開(kāi)具孟魯司特處方時(shí)，臨床醫(yī)生應(yīng)仔細(xì)監(jiān)測(cè)自殺意念或抑郁風(fēng)險(xiǎn)可能較高的患者。

還應(yīng)注意我們的功能富集分析的一些局限性。我們的結(jié)果沒(méi)有提供任何關(guān)于孟魯司特相關(guān)神經(jīng)精神 AE 潛在機(jī)制的確鑿證據(jù)。目前，所研究的藥物-基因相互作用尚未在任何實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ突蝮w外和體內(nèi)得到驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)，因?yàn)槲覀兡壳皩?duì)疾病相關(guān)蛋白及其相互作用的了解有限。因此，孟魯司特與基因之間的關(guān)聯(lián)應(yīng)通過(guò)實(shí)驗(yàn)證實(shí)。此外，我們確定了與孟魯司特相互作用的 26 種蛋白質(zhì)的列表。然而，并非來(lái)自 DGIdb 等數(shù)據(jù)庫(kù)的所有基因都是直接的藥理學(xué)靶點(diǎn)。許多人可能間接受到藥物的影響。我們的分析使用蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)將這 26 種受影響的蛋白質(zhì)映射到更大的網(wǎng)絡(luò)，并證明這些網(wǎng)絡(luò)富含與情緒障礙有關(guān)的基因。我們利用基因 HCRT、KALRN 和 HTR2A 來(lái)證實(shí)與情緒障礙的聯(lián)系。由于這些基因不是孟魯司特的直接靶標(biāo)，這種方法必須通過(guò)證明這種蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)中的給定“熱點(diǎn)”將導(dǎo)致“情緒障礙”的藥物與不會(huì)導(dǎo)致“情緒障礙”的藥物區(qū)分開(kāi)來(lái)進(jìn)行驗(yàn)證。藥物安全子網(wǎng)絡(luò)的模塊化組裝（MADSS）算法可能適合解決這個(gè)問(wèn)題（Lorberbaum 等人，2015 年）。

結(jié)論

我們的回顧性分析表明孟魯司特與神經(jīng)精神 AE 之間存在顯著關(guān)聯(lián)。由于與孟魯司特相互作用而被認(rèn)為與神經(jīng)精神癥狀相關(guān)的基因被發(fā)現(xiàn)在精神疾病的功能類(lèi)別中顯著豐富，這需要未來(lái)的藥理學(xué)研究。

數(shù)據(jù)可用性聲明

為本研究生成的所有數(shù)據(jù)集都包含在文章/補(bǔ)充材料中。

作者貢獻(xiàn)

RU、MT、YM 和 MN 為研究的整體概念和設(shè)計(jì)做出了貢獻(xiàn)。RU、MT 和 MN 撰寫(xiě)了主要手稿。RU、YK 和 MN 創(chuàng)建了工作中使用的關(guān)系 FAERS 數(shù)據(jù)庫(kù)系統(tǒng)。YN、NU、YN、SH、KM、NT進(jìn)行了數(shù)據(jù)提取和統(tǒng)計(jì)分析。YM、MT 和 MN 在藥物-基因相互作用分析中貢獻(xiàn)了重要的知識(shí)內(nèi)容。KI、HT、EH、NI 和 MI 對(duì)文章進(jìn)行了批判性修改，以獲取重要的知識(shí)內(nèi)容。所有作者都審閱了手稿。

資金

這項(xiàng)研究得到了 JSPS KAKENHI 授權(quán)號(hào)、17K08452、20K10408 和 21K06646 的部分支持。

利益沖突

作者聲明，該研究是在沒(méi)有任何可能被解釋為潛在利益沖突的商業(yè)或財(cái)務(wù)關(guān)系的情況下進(jìn)行的。

出版商注

本文中表達(dá)的所有聲明僅代表作者的聲明，并不一定代表其附屬組織或出版商、編輯和審稿人的聲明。任何可能在本文中評(píng)估的產(chǎn)品，或可能由其制造商提出的聲明，均不受出版商的保證或認(rèn)可。

補(bǔ)充材料

本文的補(bǔ)充材料可在以下網(wǎng)址在線(xiàn)找到：https ://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fphar.2021.764279/full#supplementary-material

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翻譯：https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fphar.2021.764279/full