在我們的生活中，疼痛和瘙癢都是比較常見的感覺體驗。當你切到手或者扭傷腳踝的時候，往往會感覺到疼痛。而當蚊子叮咬了你的皮膚或者不小心接觸過敏原的時候，你又會感覺到瘙癢。痛覺和癢覺作為身體的衛(wèi)士，默默幫助我們規(guī)避危險，避免組織損傷并促進修復(fù)愈合。而在很長一段時間人們也將癢誤認為是輕微的痛，這是因為二者具有十分相似的信息傳遞通路，它們甚至可以在相同的皮膚感受野被觸發(fā)，在慢性疾病的發(fā)生發(fā)展過程中也有諸多雷同之處。因此一直有“痛癢不分家”的說法。古代詩詞中也經(jīng)常將痛癢連用，如宋代詩人李流謙在《題覺庵》中曾寫道：“疾痛呻呼癢搔抑，人言是覺豈真覺。問君非痛非癢時，覺何所之了不識”。盡管如此，痛覺和癢覺在本質(zhì)上卻是兩種不同的感覺，兩者在腦內(nèi)引起的感知不一樣，觸發(fā)的行為輸出也有所不同。痛覺刺激引起的是肢體回縮的逃避反應(yīng)，而癢覺刺激卻觸發(fā)搔抓的行為學反應(yīng)。另外，痛覺刺激還可以反過來抑制癢覺感受。與此一致，臨床上阿片類藥物的使用在產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效應(yīng)的同時也往往會導致強烈的瘙癢。

在痛覺和癢覺的信息傳遞、加工和處理以及兩者之間的相互作用層面，領(lǐng)域內(nèi)有四個主流學說：強度學說，模式學說，特異性學說（或稱專線學說）和選擇性學說（或稱群體編碼學說）。這些不同的學說各有利弊，而近期逐漸積累的實驗證據(jù)對上述學說的可靠性和準確性提出了質(zhì)疑，提示進一步加強研究外周水平痛癢覺信號分離機制的重要性。然而，從另外一個角度來說，痛覺和癢覺作為一種軀體感覺最終將匯入大腦進行信息的加工處理。但是迄今為止，我們對疼痛和瘙癢在大腦皮層區(qū)別編碼和處理進而導致不同的感覺體驗和行為反應(yīng)的神經(jīng)機理仍知之甚少。

上?？萍即髮W生命科學與技術(shù)學院胡霽研究員課題組長期關(guān)注痛覺與癢覺的神經(jīng)環(huán)路機制研究。該團隊前期與上海交通大學基礎(chǔ)醫(yī)學院徐天樂教授課題組合作在Neuron上發(fā)表論文，闡釋了中腦獎賞中心腹側(cè)被蓋區(qū)不同類型的神經(jīng)元處理癢覺不同情緒組分的神經(jīng)編碼機制（詳見Brainnews報道：Neuron: 上交上科通力合作，癢覺機制又一突破）。

在這一前期工作的基礎(chǔ)上，胡霽研究員課題組與徐天樂教授課題組繼續(xù)合作，系統(tǒng)深入地研究了痛覺與癢覺信息在高位皮層分離表征和調(diào)控的神經(jīng)元集群機制。研究成果以Representation and control of pain and itch by distinct prefrontal neural ensembles為題于2023年5月23日再次發(fā)表在Neuron上。該文借助神經(jīng)元、突觸和環(huán)路等不同層面的前沿技術(shù)手段，結(jié)合實驗室成熟建立的各種痛/癢覺模型和轉(zhuǎn)基因小鼠資源，系統(tǒng)研究了痛覺和癢覺在內(nèi)側(cè)前額葉皮層亞區(qū)前邊緣皮層（prelimbic cortex,PL）分類加工處理的神經(jīng)環(huán)路機制，闡釋了PL不同的神經(jīng)元集群對痛覺和癢覺信息的分離表征，發(fā)現(xiàn)該部位對痛覺和癢覺敏感的兩類神經(jīng)元集群通過優(yōu)先投射到特定的下游區(qū)域以調(diào)節(jié)疼痛或瘙癢相關(guān)的感覺和情緒行為輸出。

研究者首先利用單細胞精度的活體顯微鈣成像技術(shù)在PL區(qū)探究了疼痛和瘙癢刺激引發(fā)的皮層神經(jīng)元的不同響應(yīng)規(guī)律?；趯ι窠?jīng)元活性實時動態(tài)長時程的監(jiān)測，他們發(fā)現(xiàn)兩種刺激皆可導致PL腦區(qū)興奮性神經(jīng)元呈現(xiàn)復(fù)雜多樣的鈣信號活動變化。深入的數(shù)據(jù)分析提示，疼痛與瘙癢激活的PL神經(jīng)元雖然在解剖位置上混雜在一起，但在對傷害性痛覺和癢覺刺激的反應(yīng)特性上卻可以明顯區(qū)分開來，提示痛覺和癢覺分別由PL區(qū)兩群不同的神經(jīng)元編碼和處理。這種不同感覺模態(tài)的分離表征在多種痛癢覺模型中都得到了重復(fù)和確證，例如足底注射辣椒素引起的急性化學痛，足底給予閾上機械刺激引起的機械痛，頸背部注射組胺和氯喹引起的不同類型的急性癢等。

更重要的是，研究人員也利用領(lǐng)域內(nèi)廣泛認可的面頰部模型，通過在小鼠面頰部注射辣椒素或氯喹引發(fā)疼痛相關(guān)的擦拭以及瘙癢相關(guān)的抓撓行為，結(jié)合超微型顯微鏡鈣成像，進一步證實了痛癢覺信息在不同的皮層神經(jīng)元集群分類表征處理的論斷。

研究人員接下來利用活性細胞群的靶向標記和操控技術(shù)，闡明了急性痛或急性癢特異性標記的神經(jīng)元集群對小鼠痛癢覺行為的雙向調(diào)控作用。結(jié)果顯示，運用化學遺傳學手段選擇性抑制氯喹激活的PL神經(jīng)元可以明顯緩解氯喹導致的搔抓行為，但對辣椒素引起的急性痛相關(guān)行為（舔足、縮足、抬足等）無影響。相反，選擇性抑制辣椒素激活的PL神經(jīng)元則會進一步增強辣椒素導致的急性痛，但對氯喹引起的抓撓無顯著作用。

另外，特異性激活癢覺標記的神經(jīng)元集群可以正向調(diào)節(jié)癢覺引起的厭惡情緒，而激活痛覺標記的神經(jīng)元集群則反向調(diào)節(jié)痛覺情緒。以上結(jié)果說明PL存在兩個分離的神經(jīng)元集群可以獨立表征痛覺和癢覺，并且它們以相反的方式調(diào)控疼痛和瘙癢的行為輸出。

為進一步闡明這兩類神經(jīng)元集群的異質(zhì)性特點并探討其調(diào)控痛癢覺行為的神經(jīng)環(huán)路，研究人員繪制了PL區(qū)疼痛與瘙癢激活的兩類神經(jīng)元集群的全腦輸入輸出投射圖譜。實驗結(jié)果提示，這兩類神經(jīng)元集群接受的輸入在部分腦區(qū)存在顯著的差異。同樣，兩者的輸出環(huán)路也不盡相同，如疼痛激活的PL神經(jīng)元更多地支配背內(nèi)側(cè)丘腦，而瘙癢激活的PL神經(jīng)元更傾向于支配基底外側(cè)杏仁核。

研究人員進一步利用投射特異的化學遺傳學操控，證明PL至背內(nèi)側(cè)丘腦投射可以負向調(diào)節(jié)疼痛行為，而PL至基底外側(cè)杏仁核投射則正向調(diào)控瘙癢相關(guān)的感覺和情緒行為。

總 結(jié)

綜上所述，這些發(fā)現(xiàn)揭示了PL不同的神經(jīng)元集群對痛覺和癢覺的分離表征，并從解剖位置、功能特性、全腦連接網(wǎng)絡(luò)、對痛/癢刺激的反應(yīng)規(guī)律以及行為學輸出等不同的層面解析了痛覺與癢覺激活的皮層神經(jīng)元的異質(zhì)性特點。這種不同層次異質(zhì)性的存在奠定了痛覺和癢覺在同一部位區(qū)別加工處理的物質(zhì)基礎(chǔ)。該文的研究成果為最終闡明痛癢覺分類編碼進而導致不同感受體驗的神經(jīng)機制提供了新知識，為理解大腦中的體感信息處理構(gòu)建了新的理論框架，也為疼痛或瘙癢異常相關(guān)的疾病治療提供了新思路。

前額葉皮層神經(jīng)元集群痛癢覺分類表征和差異調(diào)控的神經(jīng)機制模式圖

上?？萍即髮W生命科學與技術(shù)學院博士研究生潘倩、上海交通大學基礎(chǔ)醫(yī)學院博士研究生郭素珊和上?？萍即髮W生命科學與技術(shù)學院副研究員陳明（現(xiàn)為復(fù)旦大學腦科學研究院研究員）為文章的共同第一作者。上?？萍即髮W生命科學與技術(shù)學院胡霽研究員、上海交通大學基礎(chǔ)醫(yī)學院劉明剛研究員和徐天樂教授為文章的共同通訊作者。該研究得到了國家自然科學基金委重大項目、科技創(chuàng)新2030-腦科學與類腦研究重大項目、上海市市級科技重大專項、上海市教委創(chuàng)新團隊等項目的支持。該研究還得到了中科院生物物理研究所王曉群教授等的合作支持。

原文鏈接：https://www.cell.com/neuron/fulltext/S0896-6273(23)00342-2

本文經(jīng)作者授權(quán)發(fā)布。如需投稿可添加主編微信：brainnews_01或聯(lián)系郵箱：brainnews@vip.163.com

標簽：