間歇性禁食、模擬禁食……單通過禁食就可激活自噬抗衰，各種“禁食”大法在抗衰圈可謂是火得不得了。但最簡單的禁食也至少要十幾個小時不吃東西，這可不是一般人能堅持的。

不知道向往禁食抗衰的各位，有沒有想過跳過禁食，一步到位。在享受美食的同時，激活自噬，達到延壽的效果。

不要急，德國馬普研究所的Weiyi Chen團隊在《Cell》子刊發(fā)布新研究，可能可以給大家?guī)ヒ恍╈`感。

研究發(fā)現(xiàn)，大腦中的AgRP神經元是推動短期禁食增加肝臟自噬的關鍵，直接刺激AgRP可在不禁食的情況下增加自噬，而衰老會減弱這一肝臟自噬通路的效果。

“自噬”這個概念在各位讀者這里一定不陌生。“自噬失活”被認為是12大衰老標識之一，派派不止一次強調過自噬的重要性，如果自噬受損，就會引發(fā)衰老問題。

為了增加自噬，科研人員想了無數辦法，禁食就是其中之一，現(xiàn)在普遍認為禁食12-16小時就可以激活自噬。但是對于從禁食到自噬的具體機制的研究并不多。

這一次研究人員發(fā)現(xiàn)，這十幾個小時的禁食其實是在等待一個神經元——AgRP。有了它，才有自噬。

大腦中的AgRP神經元可以感知和整合代謝信號，以調節(jié)食物攝入、能量消耗以及全身葡萄糖和蛋白酶穩(wěn)態(tài)。AgRP就像是一個霸道的小管家，只要一激活，就會按頭讓我們吃飯。

在前期調查階段，研究人員發(fā)現(xiàn)AgRP神經元好像與禁食誘導的自噬有關。為了確定這一推測，團隊通過禁食建立了小鼠短期食物剝奪模型。

實驗中小鼠被分為三組，自然進食的對照組、4小時禁食組和6小時禁食組，研究通過檢測AgRP的豐度來判斷其激活水平。

圖注：AgRP豐度檢測結果

結果顯示，4小時禁食組的小鼠中，AgRP神經元激活比例增加至47%，而自然喂養(yǎng)小鼠中的比例為12%。當禁食時間延長至6小時，禁食小鼠中的比例增加至59 %，自然喂食小鼠中的比例為 8%。

這表明禁食有助于AgRP的激活，且禁食時間越長，AgRP激活數量越多。換句話說，禁食導致的饑餓瘋狂搖晃著AgRP的小鈴鐺，讓它分泌，而沒有食物攝入讓小鼠抓狂，肝臟沒有辦法無奈啟動自噬安撫小鼠饑餓的心。

不過單靠這個無法證明AgRP對于自噬的必要性。為此，研究人員開始在短期禁食期間抑制AgRP神經元，以評估在有或沒有AgRP神經元激活的情況下，禁食對肝細胞自噬的誘導作用。

圖注：AgRP抑制與否對肝臟自噬的影響

實驗結果顯示，AgRP被抑制的小鼠，肝臟中自噬流以及與自噬、糖代謝和脂代謝相關的 mRNA轉錄物表達顯著減少。也就是說，哪怕為了自噬餓幾天，如果沒有AgRP的助攻，也沒有效果。

既然自噬的激活主要是依靠刺激AgRP神經元，那么如果直接刺激AgRP神經元，是否可以達到與禁食相同的結果呢？

為了驗證這一點，實驗人員將老鼠腦部特異性激活AgRP的光離子通道接上光纖，對小鼠的AgRP神經元進行光遺傳刺激。

4小時的光刺激后，小鼠攝食量增加。AgRP神經元作為調節(jié)食物攝入的信號，攝食量增加就可以證明光遺傳刺激成功激活了小鼠的AgRP神經元。

隨后，研究人員又對光遺傳AgRP神經元激活后 2小時和4小時的基因表達進行分析，結果顯示，肝臟自噬是AgRP神經元經過刺激后基因主要表達的通路。

圖注：AgRP受到光刺激后基因的表達結果

也就是說，光遺傳刺激AgRP同樣也可以激活肝臟自噬，不一定要依靠禁食。

更氣人的是，比起禁食動輒十幾個小時的煎熬，光遺傳刺激AgRP激活禁食只需“一彈指”，又快又好。

研究人員在使用光遺傳刺激AgRP神經元的2小時和4小時后，對自噬體豐度的指標進行了免疫追蹤。

圖注：光刺激AgRP后自噬的響應時間

結果顯示，在接受光遺傳刺激后，只需2小時肝臟自噬就可啟動，且自噬體豐度指標LC3還會隨著時間增加。這說明在光遺傳刺激AgRP后，自噬的激活十分迅速，而且時間越久效果越好。

十幾小時的禁食和2小時的光刺激，對比是有些強烈。未來說不定可以開發(fā)出發(fā)光芯片，植入大腦就可以自由調節(jié)AgRP，激活自噬，再也不需要禁食。

不過，現(xiàn)在還沒有這樣的技術能夠一步到位，畢竟人不是小鼠，又不能光纖入腦。人活一世，想要長壽也要安全呀！

所以說還是得乖乖禁食，而且這個禁食也要趁早，越早開始效果越好。

依賴于短期禁食誘導的肝臟自噬，是否會受到衰老的影響尚不清楚。

為了弄清這一點，研究團隊進行了小鼠試驗。他們將10周齡和81周齡的C57BL/6J小鼠暴露于短期4小時禁食模式，以評估肝臟自噬。

圖注：10周與81周小鼠肝臟自噬激活對比

團隊觀察到，與年輕小鼠相比，在老年小鼠中，空腹誘導的自噬體豐度指標LC3脂質化顯著減少，肝臟自噬激活降低。由此可見，衰老會損傷禁食誘導的肝臟自噬。

此外，與10周齡小鼠相比，81周齡小鼠在空腹期間的循環(huán)皮質酮濃度顯著降低。雖然在兩組小鼠中，空腹誘導的體重減輕相當，但81周齡小鼠的空腹誘導的血糖濃度降低遲鈍。

循環(huán)皮質酮濃度變化與血糖濃度降低都是在AgRP激活后機體會產生的表現(xiàn)?，F(xiàn)在老年小鼠的在禁食后，這兩個指標變化的趨勢與在AgRP神經元抑制的空腹小鼠中觀察到的情況相似。

綜合上述數據，隨著衰老的增加，短期禁食誘導的肝臟自噬效應會減低，而且衰老還影響到了AgRP的激活。換句話說，老年人靠禁食抗衰的效果不如年輕人。

衰老對這一條從禁食到AgRP到肝臟自噬的通路的影響幾乎是毀滅性的。所以說，如果要選擇短期禁食作為增加肝臟自噬，從而抗衰的方法，就要趁早。

不管是通過禁食還是光遺傳刺激激活肝臟自噬，都離不開AgRP神經元。AgRP神經元作為激活肝臟自噬的關鍵，可以成為未來研究的方向。

現(xiàn)在的研究對于禁食和激活自噬之間的研究還不夠，雖然12-16小時是大部分人贊同的自噬啟動時間，但這不代表是最短的時間。

可能通過改良禁食的方法，就可以更快啟動自噬激活程序，像光遺傳刺激那樣的2小時啟動自噬也許也不是不可能。

—— TIMEPIE ——

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