????????近日，上?？萍即髮W(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院許文青團(tuán)隊(duì)與中國(guó)科學(xué)院生物物理所合作，在國(guó)際學(xué)術(shù)期刊《自然通訊》 （Nature Communications）上發(fā)表題為“Structural basis of the interaction between BCL9-Pygo and LDB-SSBP complexes in assembling the Wnt enhanceosome”的研究論文，報(bào)道了Wnt調(diào)控的細(xì)胞核內(nèi)轉(zhuǎn)錄復(fù)合物的組裝及Pygo-LDB1-SSBP三元復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)，為阻斷Wnt/β-catenin信號(hào)通路在癌癥中的超激活提供潛在治療靶點(diǎn)。

????????編碼Wnt信號(hào)通路核心成分基因的突變是人類多種癌癥中最常見的基因突變事件之一，例如導(dǎo)致Wnt/β-catenin信號(hào)通路過(guò)度激活的APC腫瘤抑制因子突變是約80%結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因子。雖然已有大量研究表明Wnt/β-catenin信號(hào)通路的異常激活對(duì)癌癥的發(fā)展和癌癥治療耐藥起關(guān)鍵作用，但由于在APC和β-catenin信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)下游分子上尚未發(fā)現(xiàn)適合藥物分子結(jié)合的口袋，目前仍沒(méi)有被批準(zhǔn)用于相關(guān)癌癥臨床治療的Wnt信號(hào)通路抑制劑成藥。

????????Wnt enhanceosome（Wnt增強(qiáng)復(fù)合體）作為Wnt信號(hào)通路級(jí)聯(lián)傳導(dǎo)的細(xì)胞核內(nèi)終端超大復(fù)合物，是治療APC或β-catenin突變的癌癥的最具吸引力的藥物靶點(diǎn)。BCL9和Pygo則是其轉(zhuǎn)錄激活所需的重要轉(zhuǎn)錄共激活因子，也是關(guān)鍵的抗癌藥物靶點(diǎn)。但是，關(guān)于Wnt 增強(qiáng)復(fù)合體是如何裝配的分子機(jī)制仍然知之甚少。

????????為揭示W(wǎng)nt增強(qiáng)復(fù)合體的裝配機(jī)制，本工作證明BCL9、Pygo、LDB1和SSBP體外可以形成穩(wěn)定的四元復(fù)合物，并揭示Pygo是連接BCL9與LDB1-SSBP間接作用的中間橋梁。在此基礎(chǔ)上，研究解析了人源Pygo-LDB1-SSBP三元復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)，闡明了Pygo與LDB1-SSBP相互作用的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)：一個(gè)LDB1-SSBP復(fù)合物可以同時(shí)結(jié)合兩個(gè)Pygo分子，且Pygo N端同源結(jié)構(gòu)域內(nèi)的NPF motif對(duì)Pygo和LDB-SSBP的相互作用至關(guān)重要，它深深插入了LDB1-SSBP形成的相互作用面口袋內(nèi)（圖1）。這一NPF結(jié)合口袋為未來(lái)癌癥藥物的設(shè)計(jì)提供了重要的藥物靶點(diǎn)，為阻斷Wnt/β-catenin信號(hào)通路的超激活提供了全新的藥物口袋。

????????生命學(xué)院許文青組博士后王紅楊為文章的第一作者，許文青和閆小雪為文章的通訊作者。研究受到了上?？萍即髮W(xué)啟動(dòng)資金、國(guó)家自然科學(xué)基金、中國(guó)科學(xué)院先導(dǎo)B、生物大分子國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室和博士后創(chuàng)新人才支持計(jì)劃的資助。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41467-023-39439-9