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最近我們被客戶要求撰寫關于DLNM的研究報告，包括一些圖形和統(tǒng)計輸出。

本文提供了運行分布滯后非線性模型的示例，同時描述了預測變量和結果之間的非線性和滯后效應，這種相互關系被定義為暴露-滯后-反應關聯 。

數據

數據集包含1987-2000年期間每日死亡率（CVD、呼吸道），天氣（溫度，相對濕度）和污染數據（PM10和臭氧）。數據是由健康影響研究所贊助的《國家發(fā)病率，死亡率和空氣污染研究》（NMMAPS）的一部分[Samet et al.,2000a,b]。

該研究是關于隨時間變化的職業(yè)暴露與癌癥之間的關系。該研究包括250個風險集，每個風險集都有一個病例和一個對照，并與年齡相匹配。暴露數據以15歲至65歲之間的5歲年齡區(qū)間收集。

數據集藥物包含模擬數據，來自一個假設的隨機對照試驗，對隨時間變化劑量的藥物的影響。該研究包括200名隨機受試者，每人每天接受藥物劑量，持續(xù)28天，每周都有變化。每隔7天報告一次。

DLNM方法

在這里，我提供了一個簡短的摘要來介紹概念和定義。

暴露-滯后-反應關聯

DLNM的建模類用于描述關聯，在該關聯中，暴露和結果之間的依賴關系會在時間上滯后?？梢允褂脙蓚€不同且互補的觀點來描述此過程。我們可以說，在時間t處的暴露事件確定了在時間t +l處的未來風險。使用后向視角，時間t的風險由過去在時間t-l經歷的一系列風險確定。這里的l是滯后，表示暴露和測得的結果之間的滯后。

DLNM統(tǒng)計模型

DLNM類提供了一個概念和分析框架，用于描述和估計暴露-滯后-反應關聯。DLNM的統(tǒng)計發(fā)展基于以下選擇：DLNM類為描述和估計暴露-滯后-反應關聯提供了一個概念和分析框架。DLNM的統(tǒng)計發(fā)展基于該選擇。

暴露-滯后-反應關聯的一個簡單情況是，預測變量空間中的關系（即暴露-滯后關系）是線性的。可以通過DLM對這種類型的關系進行建模。在這種情況下，關聯僅取決于滯后反應函數，該函數模擬線性風險如何隨滯后變化。滯后反應函數的不同選擇（樣條曲線，多項式，層次，閾值等）導致指定了不同的DLM，并暗示了滯后反應關系的替代假設。

DLNM解釋

DLNM的結果可以通過使用3-D繪圖提供沿兩個維度變化的關聯，通過為每個滯后和預測變量的擬合值構建預測網格來解釋。

第一是與特定暴露值相關聯的滯后反應曲線，定義為預測變量特定性關聯。這被解釋為與時間t風險相關的時間t +l的風險貢獻序列。

第二是與特定滯后值相關聯的暴露-反應曲線，該特定滯后值定義為滯后特定關聯。這被解釋為與在時間t處發(fā)生的暴露值相關聯的在時間t +l處的暴露-反應關系。

第三個也是最重要的是與在考慮的滯后期內經歷的整個暴露歷史相關的暴露反應曲線，定義為總體累積關聯。使用正向視角，這被解釋為表示時間t發(fā)生的給定暴露期間[t，t+L]期間經歷的凈風險的暴露反應關系。

時間序列之外的應用

分布滯后模型首先是在很久以前的計量經濟時間序列分析中提出的[Almon，1965]，然后在環(huán)境流行病學Schwartz [2000]的時間序列數據中重新提出。DLNM的擴展是由Armstrong [2006]構想的。Gasparrini等人對時間序列數據的建?？蚣苓M行了重新評估。[2010]。有趣的是，已經在不同的研究領域中提出了這種暴露-滯后-反應關聯的模型。一般的想法是通過特定函數加權過去的暴露，這些函數的參數由數據估算。在癌癥流行病學[Hauptmann等，2000；Langholz等，1999；Richardson，2009；Thomas，1983；Vacek，1997]和藥物流行病學[Abrahamowicz等]中，說明了類似于DLM的線性-暴露-反應關系模型。

基本函數

指定標準暴露反應和滯后反應關系的基本函數，例如多項式，分層或閾值函數。例如，樣條線由推薦的包樣條線中包含的函數ns（）和bs（）指定。多項式是通過函數poly（）獲得的。這是一個簡單向量的轉換示例：

poly(1:5,degree=3)1 2 3[1,] 0.2 0.04 0.008[2,] 0.4 0.16 0.064[3,] 0.6 0.36 0.216[4,] 0.8 0.64 0.512[5,] 1.0 1.00 1.000attr(,"degree")[1] 3attr(,"scale")[1] 5attr(,"intercept")[1] FALSEattr(,"class")[1] "poly" "matrix"

第一個未命名的參數x指定要轉換的向量，而參數度設置多項式的度。定義分層函數是通過strata（）指定的。

strata(1:5,breaks=c(2,4))[,]1 2[1,] 0 0[2,] 1 0[3,] 1 0[4,] 0 1[5,] 0 1

結果是帶有附加類別“層”的基礎矩陣。轉換是定義對比的虛擬參數化。參數break定義了層的右開放區(qū)間的下邊界。

閾值函數通過thr（）指定。一個例子：

thr(1:5,thr.value=3,side="d")[,] 1 2[1,] 2 0[2,] 1 0[3,] 0 0[4,] 0 1[5,] 0 2

結果是具有附加類別“ thr”的基礎矩陣。參數thr.value定義一個帶有一個或兩個閾值的向量，而side用于指定高（“ h”，默認值），低（“ l”）或雙精度（“ d”）閾值參數化。

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【視頻】R語言中的分布滯后非線性模型（DLNM）與發(fā)病率，死亡率和空氣污染示例

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基本轉換

此函數代表以dlnm為單位進行基本轉換的主要函數，適用于指定暴露-反應和滯后-反應關系。它的作用是應用選定的轉換并以適用于其他函數（例如crossbasis（）和crosspred（））的格式生成基本矩陣。以下示例復制了該部分中顯示的多項式變換：

onebasis(1:5,fun="poly",degree=3) b1 b2 b3[1,] 0.2 0.04 0.008[2,] 0.4 0.16 0.064[3,] 0.6 0.36 0.216[4,] 0.8 0.64 0.512[5,] 1.0 1.00 1.000attr(,"fun")[1] "poly"attr(,"degree")[1] 3attr(,"scale")[1] 5attr(,"intercept")[1] FALSEattr(,"class")[1] "onebasis" "matrix"attr(,"range")[1] 1 5

結果是帶有附加類“ onebasis”的基礎矩陣。同樣，第一個未命名參數x指定要轉換的向量，而第二個參數fun將字符轉換定義為應用轉換而調用的函數的名稱。具體來說，基本矩陣包括fun和range屬性，以及定義轉換的被調用函數的參數。如前所述，onebasis（）還可以根據特定要求調用用戶定義的函數。一個簡單的例子：

> mylog <- function(x) log(x) > onebasis(1:5,"mylog") b1[1,] 0.0000000[2,] 0.6931472[3,] 1.0986123[4,] 1.3862944[5,] 1.6094379attr(,"fun")[1] "mylog"attr(,"range")[1] 1 5attr(,"class")[1] "onebasis" "matrix"

交叉基

這是dlnm軟件包中的主要函數。它在內部調用onebasis（）來生成暴露-反應和滯后-反應關系的基矩陣，并通過特殊的張量積將它們組合起來，以創(chuàng)建交叉基，該交叉基在模型中同時指定了暴露-滯后-反應關聯性。它的第一個參數x的類定義如何解釋數據?？梢允褂玫诙€變量lag修改滯后期。

作為一個簡單的示例，我模擬了2-5個滯后期內3個對象的暴露歷史矩陣：它們中的每一個都將傳遞給onebasis（）來分別構建暴露-反應和滯后-反應關系的矩陣。僅用于時間序列數據的附加參數組定義了被視為單獨無關序列的觀察組，例如在季節(jié)性分析中可能有用。作為一個簡單的示例，我模擬了2-5個滯后期內3個對象的暴露歷史矩陣：它們中的每一個都將傳遞給onebasis（）來分別構建暴露-反應和滯后-反應關系的矩陣。作為一個簡單的示例，我模擬了2-5個滯后期內3個對象的暴露歷史矩陣：

> histlag2 lag3 lag4 lag5 sub1 1 3 5 6 sub2 7 8 9 4 sub3 10 2 11 12

然后，我應用交叉基參數化，將二次多項式作為暴露反應函數，并將分層函數2-3和4-5定義為滯后反應函數的分層函數：

lag=c(2,5),argvar=list(fun="poly",degree=2),arglag=list(fun="strata",breaks=4))[,]v1.l1 v1.l2 v2.l1 v2.l2 sub1 1.250000 0.9166667 0.4930556 0.4236111sub2 2.333333 1.0833333 1.4583333 0.6736111sub3 2.916667 1.9166667 2.5625000 1.8402778

該函數返回“ crossbasis”類的矩陣對象。它首先使用argvar和arglag列表中的參數調用onebasis（），以建立暴露反應空間和滯后反應空間的矩陣基礎。在另一個示例中，我將crossbasis（）應用于數據集中的變量temp，該數據集表示1987-2000年期間日平均溫度序列：

> summary(cb)CROSSBASIS FUNCTIONSobservations: 5114range: -26.66667 to 33.33333lag period: 0 30total df: 10BASIS FOR VAR:fun: thrthr.value: 10 20side: dintercept: FALSEBASIS FOR LAG:fun: nsknots: 1 4 12intercept: TRUEBoundary.knots: 0 30

此處，將暴露反應建模為閾值為10和20的雙閾值函數。滯后時間設置為0到30。滯后反應函數留給默認的自然三次樣條（fun =“ ns”），其滯后值為1、4和12。

預測

crossbasis（）生成的交叉基矩陣需要包含在回歸模型公式中才能擬合模型。關聯通過函數crosspred（）進行匯總，該函數針對默認值或用戶直接選擇的預測值和滯后值的組合的網格進行預測。例如，我使用創(chuàng)建的交叉基矩陣cb，使用數據集時間序列數據來研究溫度與心血管疾病死亡率之間的關聯。首先，我將一個簡單的線性模型與模型公式中包含的交叉基矩陣擬合。然后，我通過使用cross-basis和回歸模型對象作為前兩個參數調用crosspred（）來獲得預測：

crosspred(cb,model,at=-20:30)

結果是“ crosspred”類的列表對象，其中的存儲預測和有關模型的其他信息，例如系數和與交叉基參數有關的關聯（協(xié)）方差矩陣的一部分?？梢詾樘囟ǖ念A測器-滯后組合選擇預測的網格。例如，我提取溫度為-10°C且滯后5的預測和置信區(qū)間，然后提取25°C的整體累積預測：

> pred$allfit["25"]25 1.108262

第一個結果表明，在給定的一天中，-20°C的溫度會在五天后導致0.95例心血管死亡的增加，或者在給定的一天中，溫度為-6攝氏度時，心血管死亡的數目增加0.95。其他類型的預測可以通過crosspred（）獲得。特別是，如果模型鏈接等于log或logit，則將自動返回取冪的預測。如果參數cum設置為TRUE，則是累積預測的矩陣cum。

crosspred（）的另一種用法是預測特定的暴露歷史記錄集的影響。這可以通過輸入暴露歷史矩陣作為參數來實現。例如，我們可以從擬合模型中預測出，在過去10天暴露于30°C和在滯后期的其余時間暴露于22°C之后，心血管死亡的總體累積增加：如果參數cum設置為TRUE，則包括增量累積預測的矩陣cum，并將其存儲在組件cum中。crosspred（）的另一種用法是預測特定的暴露歷史記錄集的影響。這可以通過輸入暴露歷史矩陣作為參數來實現。例如，我們可以從擬合模型中預測出，在過去10天暴露于30°C和在滯后期的其余時間暴露于22°C之后，心血管死亡的總體累積增加：

> crosspred(cb,model,at=histpred)$allfit1 5.934992

dlnm軟件包的主要優(yōu)點之一是，用戶可以使用標準回歸函數執(zhí)行DLNM，只需在模型公式中包括交叉基矩陣即可。函數crosspred（）自動處理來自回歸函數lm（）和glm（），gam（）（軟件包mgcv），coxph（）的模型。

降維

DLNM的擬合度可以降低到預測變量或滯后的一個維度，僅以諸如總累積暴露反應表達。該計算通過函數crossreduce（）進行，該函數的工作原理與crosspred（）非常相似。前兩個自變量base和model指定交叉基矩陣和需要對其執(zhí)行計算的模型對象。減少的類型由類型定義，帶有選項“ overall”-“ lag”-“ var”，用于匯總總體累積暴露反應，滯后特異性暴露反應或預測變量特異性滯后反應。

繪圖

一維或二維關聯的解釋通過圖形表示來輔助。通過方法函數plot（），lines（）和points（）為類“ crosspred”和“ crossreduce”提供高級和低級繪圖功能。例如，我使用對象pred中的預測。plot（）方法可以通過參數ptype為“ crosspred”對象生成不同類型的圖。具體來說，它會生成整個二維暴露-滯后-反應關聯的圖形。二維關聯可以繪制為3-D或等高線圖，例如：

>?plot(pred,ptype="3d",main="3D plot"

可以通過選擇不同的ptype獲得定義的關聯的摘要。

>?plot(pred,"overall"

在這種情況下，方法函數plot（）在內部調用函數plot.default（），如上面的示例所示，可以將其他特定參數添加到函數調用中。通過設置ptype =“ slices”，可以將滯后特異性和預測因子特異性關聯分別繪制為暴露-反應和滯后-反應關系，因為它們是在3-D曲面中沿特定維度切割的切片。例如：

>?plot(pred,"slices",lag=5

這兩個圖分別代表了滯后5的暴露反應和特定于25°C溫度的滯后反應。參數lag和var指定必須分別繪制lag和特定于預測變量的關聯的值。

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本文選自《R語言分布滯后非線性模型（DLNM）研究發(fā)病率，死亡率和空氣污染示例》。

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