在全球范圍內，乳腺癌是最常見的癌癥之一，并且是女性因癌癥死亡的主要原因。在中國，乳腺癌在實體瘤類型中排名第四，每年新增病例超過40萬[1]。HER2-、HR+乳腺癌是最常見的乳腺癌類型。在乳腺癌中，通過細胞周期蛋白D/CDK/pRB途徑調節(jié)細胞周期的紊亂是常見的，這為針對細胞周期調控機制的藥物的開發(fā)提供了支持，如細胞周期依賴蛋白依賴性激酶（CDK）4和6的抑制劑[2,3]。到目前為止，已有3種CDK4/6抑制劑被FDA批準用于治療激素受體陽性（HR+）、人表皮生長因子的前/圍絕經期或絕經后婦女受體2 陰性（HER2-）的晚期轉移性乳腺癌。這些藥物在改善臨床結果方面有一定效果，但固有或獲得性耐藥的發(fā)展可能會限制這些治療的療效。因此CDK4/6是目前癌癥靶向藥的研究新興熱點之一，且目前研究主要集中在CDK4/6抑制的敏感性/耐藥性的機制和旨在改善臨床結果的新的治療策略。

此前，銳格醫(yī)藥，一家處于臨床階段的生物技術公司，宣布其自主研發(fā)的新一代小分子抗腫瘤靶向抑制劑RGT-419B獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局 （FDA）的授權，繼續(xù)進行I期臨床研發(fā)計劃（IND：NCT05304962）。今年，銳格醫(yī)藥宣布其完成RGT-419B 的I期臨床試驗首例患者給藥。RGT-419B預計將提高目前已批準的 CDK4/6 抑制劑的安全性和抗藥性，這些抑制劑與基于內分泌的療法聯(lián)合用于治療HR+、HER2-晚期或轉移性乳腺癌。

CDK4/6的作用及致病機制

CDK4/6是細胞周期調控的主要驅動因子，在多種惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起關鍵作用。在四個細胞周期中-G1期（DNA合成前期）、S期（DNA合成）、G2期（有絲分裂前期）和M期（有絲分裂前期）-細胞周期蛋白D-CDK4/6-視網膜母細胞瘤基因（Cyclin D-CDK4/6-Rb）信號通路主要負責調節(jié)G1-S轉換[4]。CDK4和CDK6有71%的氨基酸同源性，都可以與細胞周期蛋白D1/2/3結合。在有絲分裂信號的誘導下，細胞周期蛋白D與CDK4/6結合，促進RB的磷酸化，從而將轉錄因子E2F從RB-E2F復合體中分離出來，使細胞進入S期，啟動DNA復制。細胞周期蛋白DCDK4/6-Rb通路的變化在許多腫瘤的發(fā)生過程中被觀察到，如乳腺癌、胰腺癌、腎癌、肝癌和血液系統(tǒng)腫瘤?；驍U增、基因突變以及細胞周期蛋白D、CDK4和CDK6上下游調控因子的異常均可導致細胞周期蛋白DCDK4/6-Rb途徑的異常激活[5]。CDK4/6在細胞周期中的核心調控作用說明了它在惡性腫瘤治療中的重要作用。

CDK4/6抑制劑的作用機制

信號通路如MAPK、PI3K和ER的激活，通過促進復雜的細胞周期蛋白D-CDK4/6的形成，選擇性地磷酸化和失活pRb蛋白，從而調節(jié)細胞周期的進程。Rb蛋白限制了許多E2F靶基因的表達，這些基因參與了細胞周期進程、DNA復制和有絲分裂進程[6]。CDK4/6抑制劑（Palbociclib、riociclib和abemaciclib）選擇性地抑制CDK4/6介導的下游Rb的磷酸化，導致細胞周期停滯在G0/G1期。聯(lián)合治療策略主要集中在對CDK4/6和上游信號通路的雙重阻斷，主要由ER、MAPK通路和PI3K/AKT/mTOR通路介導[7]。細胞周期蛋白D的表達增加導致Rb的持續(xù)磷酸化，導致乳腺癌細胞的持續(xù)增殖；阻斷CDK4/6對乳腺癌細胞具有致死作用。此外，還有研究證實，Palbociclib聯(lián)合他莫昔芬在體外對內分泌抵抗雌激素受體陽性的乳腺癌細胞系增敏[8]。

CDK4/6抑制劑的耐藥機制

盡管CDK4/6抑制劑對HR陽性乳腺癌患者的疾病控制提供了極大的改善成效，但并不是在所有患者身上都能有效的。并且CDK4/6抑制劑存在大多數(shù)的癌癥患者在使用后出現(xiàn)獲得性耐藥的情況。CDK4/6抑制劑的耐藥機制可分為細胞周期特異性耐藥與細胞周期非特異性耐藥?，F(xiàn)有研究表明CDK4/6抑制劑的耐藥機制主要包括持續(xù)的G1-S期細胞周期蛋白表達和其他旁路信號介導的早期和晚期適應等多種情況。此外，還存在細胞周期非特異性耐藥機制，包括Ras-MEK-ERK 通路、PI3K-Akt-mTOR 通路、受體酪氨酸激酶 (RTK) 通路、RB缺失、p16過表達等，都可能導致對CDK4/6抑制劑的固有或獲得性耐藥[9]。

RGT-419B的I期臨床試驗

RGT-419B 是新一代CDK2/4/6小分子抑制劑，具有優(yōu)化的激酶活性譜。RGT-419B 已證明單藥活性，在細胞模型實驗中，與abemaciclib和palbociclib相比，對ER+腫瘤細胞生長的抑制更大。在對目前批準的CDK4/6抑制劑具有獲得性耐藥性的ER+乳腺癌細胞中，RGT-419B已證明可完全抑制癌細胞增殖。在這些實驗中，當與選擇性雌激素受體降解劑或 PI3K 信號通路抑制劑聯(lián)合使用時，RGT-419B的腫瘤細胞抑制作用得到進一步增強。

CDK4/6抑制劑的臨床研究及前景

目前，全球共批準四款CDK4/6抑制劑，即輝瑞的Palbociclib（Ibrance，哌柏西利）、諾華的Ribociclib（Kisqali，瑞波西利）、禮來的Abemaciclib（Verzenio，阿貝西利）及G1 Therapeutics的Trilaciclib（Cosela），國內目前已獲批的CDK4/6抑制劑為哌柏西利和阿貝西利。

目前，也有多款CDK4/6抑制劑處于臨床試驗階段，其中，江蘇恒瑞醫(yī)藥的SHR6390處于臨床III期，領跑國內的CDK4/6賽道。此外，倍而達藥業(yè)BPI-1178、安進公司AMG-925等藥企都在CDK4/6領域進行布局，都處于I/II期階段。

總結

CDK4/6抑制劑單獨或聯(lián)合內分泌治療對HR+/HER﹣乳腺癌患者帶來了巨大的臨床益處。CDK4/6基因與經典腫瘤信號通路中的關鍵基因的廣泛交聯(lián)會產生協(xié)同或拮抗作用，為其聯(lián)合治療提供了理論依據。CDK4/6抑制劑具有成為廣譜抗腫瘤藥物的巨大潛力，有望成為腫瘤精確治療的新策略。未來的研究應側重于探索預測CDK4/6抑制劑療效的生物標志物，并篩選敏感人群。同時，CDK4/6抑制劑耐藥在治療過程中不可避免地發(fā)生，在對抗CDK4/6抑制劑耐藥性方面仍有很長的路要走。因此，需要更多的大規(guī)模前瞻性臨床試驗來驗證CDK4/6抑制劑在更多的癌癥類型和更多的聯(lián)合模型中的療效，且需要進一步探索耐藥機制及針對耐藥的靶向藥物。