眾所周知，卵巢是女性重要的生殖器官，它不僅與女性的生育能力息息相關(guān)，對于女性性征的維持、機(jī)體的正常生理機(jī)能都有重要的作用。隨著女性年齡的增長，卵巢功能的衰退不僅導(dǎo)致生育力的下降，還伴隨著骨質(zhì)疏松、心血管疾病高發(fā)等系列問題，并進(jìn)而影響心理健康和生活質(zhì)量。

那么，MSC能否對此給予干預(yù)？讓我們一起來看看該領(lǐng)域的一些臨床研究情況吧。

?什么是卵巢早衰

卵巢早衰（POF）是指女性在40歲以前出現(xiàn)閉經(jīng)，促性腺激素水平升高（FSH>40U/L）、雌激素水平降低，并伴有不同程度的圍絕經(jīng)期癥狀，是早發(fā)性卵巢功能不全（premature ovarian insufficiency, ?POI）的終末階段。

卵巢內(nèi)卵泡儲備減少或者成熟卵泡被破壞是卵巢早衰的主要特征之一。正常卵泡的發(fā)生經(jīng)歷從原始卵泡發(fā)育到成熟卵泡的有序的過程，在POF患者中這一過程發(fā)生改變，導(dǎo)致成熟卵泡數(shù)量減少，繼而導(dǎo)致雌激素水平低下、促性腺激素水平升高等一系列相關(guān)癥狀。

POF會影響女性的生活質(zhì)量，包括心血管疾病、II型糖尿病、骨質(zhì)疏松，增加死亡的風(fēng)險(xiǎn)。已知POF的病因包括遺傳因素（如脆性X綜合征、turner綜合征）、免疫因素（如Addison病、橋本氏甲狀腺炎等）、醫(yī)源性原因（如放療、化療以及手術(shù)）和環(huán)境因素等。

隨著對卵巢早衰狀態(tài)的重視和認(rèn)識的加深，目前認(rèn)為女性在40歲以前出現(xiàn)卵巢功能減退，主要表現(xiàn)為月經(jīng)異常（閉經(jīng)、月經(jīng)稀發(fā)或頻發(fā)）、促性腺激素水平升高（FSH>25U/L）、雌激素水平波動(dòng)性下降，就屬于早發(fā)性卵巢功能不全（POI），其加劇最終出現(xiàn)卵巢早衰。

?治療卵巢早衰，旨在恢復(fù)生育功能?

POF患者的治療方法包括激素替代治療（HRT）、輔酶Q、褪黑素、免疫治療以及心理治療等，但均不能從根本上恢復(fù)卵巢功能，常需要借助贈卵來解決患者生育問題。以常見的HRT為例，該治療方法僅能部分恢復(fù)POF患者雌激素水平低下的相關(guān)癥狀，不能恢復(fù)生育能力，此外該療法還有可能增加癌癥、心血管疾病以及肺栓塞等的風(fēng)險(xiǎn)。

細(xì)胞治療的出現(xiàn)為POF的臨床治療提供了一種新方法，以干細(xì)胞療法治療POF動(dòng)物模型以及人類POF患者的研究相繼被報(bào)道，并展現(xiàn)了積極的治療效果。

MSC走進(jìn)POF臨床治療試驗(yàn)??? ? ?

目前，國內(nèi)外均有MSC治療卵巢早衰相關(guān)臨床試驗(yàn)的報(bào)道，通過查詢MSC與POF/POI相關(guān)臨床試驗(yàn)共11項(xiàng)，其中我國4項(xiàng)。??

2014年，埃及M.Edessy教授團(tuán)隊(duì)腔鏡下卵巢原位注射骨髓來源MSC（BMMSC）治療POF患者（NCT02062931），10名受試者在移植自體BMMSC后，其中2例（20%）在3個(gè)月后恢復(fù)月經(jīng)，1例（10%）在11個(gè)月后懷孕并產(chǎn)下一個(gè)健康的足月嬰兒，這是首例經(jīng)MSC治療后POF患者誕下嬰兒的報(bào)道。移植后10個(gè)月，發(fā)生妊娠的患者（6號病例）的Edessy卵巢儲備評分（EORS）為7（治療前是0）；另一個(gè)恢復(fù)月經(jīng)病例（10號病例）的EORS為5（治療前是0）。

2015年伊朗Royan Institute的Nasser Aghdami教授團(tuán)隊(duì)的一項(xiàng)非隨機(jī)臨床試驗(yàn)（NCT02603744）中，受試9名患者經(jīng)陰道超聲分別注射5×106、10×106、15×106個(gè)脂肪來源MSC（ADMSC），這也是首次使用ADSC的臨床試驗(yàn)。結(jié)果顯示在15×106組中，兩名POF患者在干預(yù)后2個(gè)月恢復(fù)月經(jīng)，其中一名患者持續(xù)到第5個(gè)月，另一名患者在細(xì)胞移植后第2個(gè)月和第4個(gè)月出現(xiàn)月經(jīng)。在5×106和10×106細(xì)胞組中的另外兩名POF患者，在細(xì)胞干預(yù)后4周恢復(fù)月經(jīng)，并分別持續(xù)到移植后8個(gè)月和7個(gè)月，細(xì)胞組間差異無顯著性（p>0.05）。同時(shí)觀察到4位患者在隨訪第1周和第2周、第1個(gè)月和第2個(gè)月血清FSH下降并低于25 IU/L。

9例卵巢早衰(POF)患者隨訪期間FSH水平的變化

同年，我國南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬南京鼓樓醫(yī)院戴建武教授團(tuán)隊(duì)開展了一項(xiàng)14名患者參與的臨床試驗(yàn)(NCT02644447)，將5×106/400μL 臍帶來源MSC（UCMSC）接種在膠原支架（濃度5mg/mL）上，形成膠原支架/UCMSCs結(jié)構(gòu)，經(jīng)陰道超聲引導(dǎo)下進(jìn)行卵巢原位注射，最終部分患者監(jiān)測到一次或多次的成熟卵泡發(fā)生，有兩名患者受孕。

2017年，我國中科院王紅梅教授團(tuán)隊(duì)的一項(xiàng)61名患者參與的臨床試驗(yàn)(NCT03033277) ，受試者接受單次甚至兩次、三次移植臍帶來源MSC（UCMSC）。試驗(yàn)表明患者卵泡發(fā)育有明顯改善的趨勢，包括竇卵泡數(shù)升高，優(yōu)勢卵泡數(shù)和成熟卵泡數(shù)數(shù)量增加，AMH水平升高。3例單側(cè)注射的患者注射卵巢出現(xiàn)卵泡發(fā)育，而未進(jìn)行UCMSC移植的另一卵巢未出現(xiàn)卵泡發(fā)育，進(jìn)一步說明UCMSC治療的有效性。此外，有2例患者月經(jīng)恢復(fù)正常，其中1例近期隨訪發(fā)現(xiàn)每個(gè)卵巢發(fā)育有10個(gè)以上的竇性卵泡，提示卵巢功能完全恢復(fù)。

部分MSC治療POF患者臨床研究數(shù)據(jù)整理如下

MSC移植治療POF患者

MSC在治療卵巢早衰呈現(xiàn)出一定的積極療效，但總體有效率仍然不足?；謴?fù)生育功能，是針對POF患者治療的最終目的。同時(shí)在目前我國“二孩”“三孩”的政策下，讓有生育意愿卻被POF所困擾的家庭孕育健康的孩子是患者和醫(yī)務(wù)人員共同期待的結(jié)果，干細(xì)胞治療方式的出現(xiàn)有望推動(dòng)POF治療的步伐。

在大量基于動(dòng)物模型的研究中也闡述了各種來源的MSC治療POF的療效，除了以上提及的細(xì)胞類型，還包括子宮內(nèi)膜間充質(zhì)干細(xì)胞（MenMSC）、胎盤間充質(zhì)干細(xì)胞（PMSC）、羊膜干細(xì)胞（AMSC）等，我們在靈長類動(dòng)物中也驗(yàn)證了卵巢膜干細(xì)胞對卵巢功能的有效干預(yù)。這些研究為進(jìn)一步發(fā)掘適合POF治療的細(xì)胞類型及明確其作用機(jī)制奠定了理論基礎(chǔ)，我們也希望看到更多的臨床試驗(yàn)驗(yàn)證干細(xì)胞POF的有效性，推動(dòng)新治療策略的研發(fā)。