社交偏好，即選擇與某一個(gè)同種動(dòng)物而不是與另一個(gè)進(jìn)行互動(dòng)，是群居動(dòng)物表現(xiàn)出的一個(gè)特征，這對(duì)駕馭它們的社交空間至關(guān)重要。成年嚙齒類動(dòng)物更喜歡與它們的親屬、特定品系的個(gè)體和異性成員互動(dòng)。除了先天因素（如親屬、品系和性別）外，社會(huì)偏好還受到社會(huì)記憶、社會(huì)等級(jí)和同種動(dòng)物的情感狀態(tài)的影響。因此，成年嚙齒動(dòng)物表現(xiàn)出社會(huì)新穎性偏好（SNP），選擇與新個(gè)體互動(dòng)，而不是與熟悉的個(gè)體互動(dòng)。在過去的二十年里，SNP一直被用作評(píng)估社會(huì)記憶的指標(biāo)，但介導(dǎo)SNP的神經(jīng)元回路仍然不清楚。

近日，西班牙米格爾·埃爾南德斯·德埃爾切大學(xué)神經(jīng)科學(xué)研究所Felix Leroy團(tuán)隊(duì)在Cell發(fā)表研究。研究人員提出假設(shè)，當(dāng)新的和熟悉的小鼠同時(shí)出現(xiàn)時(shí)，特定神經(jīng)元回路的存在促進(jìn)了對(duì)熟悉小鼠的回避，從而有助于SNP。研究鑒定了小鼠前額葉皮層邊緣下區(qū)（ILA）的神經(jīng)元，這些神經(jīng)元表達(dá)促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH），并投射到喙外側(cè)隔區(qū)（rLS）的背側(cè)區(qū)域，在這個(gè)過程中可能發(fā)揮重要作用。

1、ILACRH神經(jīng)元抑制與熟悉小鼠的社交互動(dòng)并支持SNP

研究人員首先通過示蹤確定投射到rdLS的ILACRH神經(jīng)元是GABA能神經(jīng)元亞群。接著，使用化學(xué)遺傳學(xué)沉默ILACRH神經(jīng)元，發(fā)現(xiàn)對(duì)照組表現(xiàn)出更高的與新小鼠的相互作用時(shí)間，而沉默ILACRH后，小鼠對(duì)新的和熟悉的對(duì)象沒有偏好[Fig.1]，表明ILACRH細(xì)胞是SNP所必需的。正常小鼠隨著和一只新的小鼠熟悉度增加而表現(xiàn)出互動(dòng)時(shí)間的減少，相反，表達(dá)iDREADD的小鼠則沒有顯示出互動(dòng)時(shí)間的減少，這表明ILACRH細(xì)胞是社交熟悉所必需的。

Figure 1 ILACRH細(xì)胞支持社會(huì)新奇偏好和熟悉度

2、rLS釋放CRH抑制與熟悉小鼠的社交互動(dòng)以促進(jìn)SNP

接下來，研究人員通過鈣成像記錄發(fā)現(xiàn)，與新接觸相比，在熟悉的接觸中，ILACRH神經(jīng)元群體的活動(dòng)增加。那么，ILACRH細(xì)胞如何抑制與熟悉小鼠的社交互動(dòng)呢？是否從ILA向rLS中釋放的CRH發(fā)揮作用。通過拮抗ILA中CRH的釋放發(fā)現(xiàn)，小鼠對(duì)熟悉和新穎的個(gè)體不再產(chǎn)生偏好[Fig.2D,E]。進(jìn)一步通過CRF1.0傳感器，檢測rLS細(xì)胞中ILACRH釋放CRH是否介導(dǎo)熟悉和SNP。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與新小鼠的表現(xiàn)相比，與熟悉小鼠的接觸誘導(dǎo)了更大幅度的反應(yīng)[Fig.2I]?？傊?，這些實(shí)驗(yàn)表明，在社交接觸過程中，rdLS中ILACRH細(xì)胞釋放的CRH抑制了與熟悉小鼠的社交互動(dòng)，從而促進(jìn)SNP。

Figure 2 rdLS中ILA釋放的CRH抑制了與熟悉小鼠的社交互動(dòng)，并支持社交新奇偏好

3、CRHR1激活去抑制rLS以抑制與熟悉小鼠的社交互動(dòng)

研究人員通過實(shí)驗(yàn)表明，rdLSCRHR1神經(jīng)元在熟悉個(gè)體的社交中被優(yōu)先募集，以調(diào)節(jié)SNP。電生理發(fā)現(xiàn)，CRH釋放會(huì)對(duì)rLS神經(jīng)元產(chǎn)生去抑制作用。通過鈣成像和c-fos標(biāo)記表明，與新個(gè)體相比，rLS神經(jīng)元群體在與熟悉個(gè)體互動(dòng)中優(yōu)先被激活。與L2/3 ILACRH神經(jīng)元類似，rLS神經(jīng)元的激活與社會(huì)互動(dòng)呈負(fù)相關(guān)。

那么，在與熟悉個(gè)體接觸過程中，rLS的激活是否取決于ILACRH細(xì)胞釋放CRH？通過病毒敲低ILA中Crh后，ILACRH細(xì)胞中c-fos沒有變化，但會(huì)降低rLS中c-fos表達(dá)的密度[Fig.3]。而沉默rdLSCRHR1神經(jīng)元降低了rdLS中c-fos標(biāo)記細(xì)胞的密度[Fig.3L]。總之，這些實(shí)驗(yàn)表明，在熟悉個(gè)體的接觸中，ILA釋放的CRH和rdLSCRHR1神經(jīng)元的激活會(huì)去抑制特定群體的rLS細(xì)胞，并抑制與熟悉小鼠的社交互動(dòng)。

Figure 3 ILA釋放的CRH和rdLSCRHR1神經(jīng)元調(diào)節(jié)rdLS的去抑制和與熟悉小鼠的社交互動(dòng)

4、ILA中CRH表達(dá)的增加產(chǎn)生了對(duì)年輕小鼠社會(huì)偏好的轉(zhuǎn)變

與成年動(dòng)物相比，年輕的嚙齒動(dòng)物更喜歡與熟悉的兄弟姐妹互動(dòng)而不是與新生幼崽。通過讓年輕的WT小鼠在產(chǎn)后7至21天（P7至P21）每天選擇與熟悉的兄弟姐妹或不熟悉的非兄弟姐妹互動(dòng)，來測試小鼠的社會(huì)偏好何時(shí)發(fā)生變化。在P7和P15之間，小鼠更喜歡與兄弟姐妹互動(dòng)[Fig.4A]，社交偏好強(qiáng)烈傾向于熟悉。社會(huì)偏好隨后逐漸轉(zhuǎn)向新小鼠，P16之后對(duì)新小鼠有明顯的偏好。通過實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步確定，ILACRH到rdLS回路的增強(qiáng)與年輕幼鼠從社會(huì)熟悉度到SNP的轉(zhuǎn)變相關(guān)。

Figure 4 ILA中CRH表達(dá)的增加支持年輕小鼠社會(huì)偏好的轉(zhuǎn)變

總結(jié)

本研究發(fā)現(xiàn)ILACRH細(xì)胞在與熟悉對(duì)象的社交互動(dòng)中做出反應(yīng)，并將CRH釋放到rLS中，以通過對(duì)LS的去抑制作用來抑制與熟悉小鼠之間的社交互動(dòng)。隨著對(duì)新的小鼠變得熟悉，ILACRH細(xì)胞反應(yīng)逐漸增加，以減少對(duì)熟悉對(duì)象的相互作用時(shí)間。當(dāng)在熟悉小鼠和新的小鼠之間進(jìn)行選擇時(shí)，這種回路會(huì)抑制與熟悉小鼠的社交互動(dòng)，以支持SNP。

原文鏈接：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.08.010

參考文獻(xiàn)

de León Reyes, Noelia Sofia et al. “Corticotropin-releasing hormone signaling from prefrontal cortex to lateral septum suppresses interaction with familiar mice.” Cell, S0092-8674(23)00864-4. 29 Aug. 2023, doi:10.1016/j.cell.2023.08.010

編譯作者：Young（brainnews創(chuàng)作團(tuán)隊(duì)）

校審：Simon（brainnews編輯部）






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