腸道菌群和人體健康息息相關(guān)，我們經(jīng)常講飲食、生活方式等都可以影響腸道菌群的組成，除了這些耳熟能詳?shù)囊蛩刂?，其他異源物如環(huán)境中的污染物，重金屬，藥物等都會(huì)影響腸道菌群，反過來(lái)，細(xì)菌也可以通過生物積累或化學(xué)修飾影響這些化合物。

通過皮膚接觸、吸入或攝入等方式，我們每天都在和異生素接觸，可能通過補(bǔ)充劑或藥物自愿攝入異源物，或者通過受污染的食物和水被動(dòng)攝入異源物。

腸道微生物群可以在吸收之前或之后與攝入的化合物相互作用。

了解腸道微生物群如何處理膳食成分的分子機(jī)制，是用“功能性食品”、益生菌和益生元治療不同疾病的理論基礎(chǔ)，有利于根據(jù)患者的代謝狀況和腸道微生物群進(jìn)行個(gè)性化營(yíng)養(yǎng)定制。

與飲食類似，對(duì)腸道微生物群改變重金屬、污染物、藥物毒性進(jìn)行研究，可以從腸道菌群代謝角度打開視野，進(jìn)一步探討從體內(nèi)去除有害化合物并預(yù)防疾病的方法。

本文主要介紹了腸道微生物群對(duì)基本營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)、重金屬、污染物、藥物、中草藥等產(chǎn)生的代謝作用，并提供了基于腸道菌群的改善方式，以減輕這些有毒元素造成的損害。

01
腸道微生物與異源物的相互作用

什么是異源物？
異源物（xenobiotics），也就是說(shuō)外源物質(zhì)，來(lái)自希臘語(yǔ)，是指使人體從外界（包括腸道中的細(xì)菌作用產(chǎn)物）攝入體內(nèi)的化學(xué)物質(zhì)，例如藥物、毒物、食品添加劑、環(huán)境污染物等。

人類腸道微生物群是一個(gè)多樣而復(fù)雜的微生物群落，與宿主一起進(jìn)化。腸道微生物群是宿主代謝過程的組成部分。

有時(shí)候會(huì)把腸道微生物群比作“器官”，可以干擾調(diào)節(jié)代謝的宿主基因。

• 主要是腸道細(xì)菌參與將不易消化的膳食碳水化合物直接發(fā)酵為短鏈脂肪酸

• 腸道微生物群通過影響組織內(nèi)穩(wěn)態(tài)（上皮周轉(zhuǎn)、凋亡、修復(fù)、分化）進(jìn)而影響宿主生理學(xué)

人體腸道微生物群和異源物之間的大多數(shù)相互作用發(fā)生在胃腸道粘膜上。由于消化道的范圍不同，不同的區(qū)域為微生物和代謝過程提供了不同的棲息地。

當(dāng)我們說(shuō)異源物的微生物代謝時(shí)，應(yīng)該在宿主代謝過程的背景下進(jìn)行。后者往往是同時(shí)發(fā)生的和相互競(jìng)爭(zhēng)的。

▼?異源物是怎么進(jìn)入人體代謝的？

異源物經(jīng)口服、吸收后在腸上皮細(xì)胞之間或通過腸上皮細(xì)胞傳遞，可被宿主酶處理或不被宿主酶處理。之后，它們可以通過門靜脈輸送到肝臟。

在肝臟中，異源物受到許多代謝酶的影響。因此，外源性代謝產(chǎn)物進(jìn)入全身循環(huán)，從而使其分布到組織中并影響其他器官。

代謝產(chǎn)物可以與消化道的上皮細(xì)胞局部相互作用。當(dāng)外源性藥物通過靜脈注射時(shí)，它們跳過了“第一道”代謝，立即進(jìn)入全身循環(huán)。

而循環(huán)的外源性代謝產(chǎn)物進(jìn)一步代謝并通過膽汁排泄排出，然后通過腸肝循環(huán)在小腸中重新吸收，或通過腎臟排出到尿液中。

▼?異源物怎么和腸道菌群相遇？

可以通過多種途徑與腸道微生物相遇。

小腸外源物中未被吸收或吸收不良的物質(zhì)，繼續(xù)進(jìn)入大腸，被腸道微生物轉(zhuǎn)化。

容易吸收或靜脈注射的外源性物質(zhì)最終可以通過膽汁排泄，到達(dá)腸道細(xì)菌。

▼?腸道菌群影響異源物的生物轉(zhuǎn)化

除了上面說(shuō)的代謝過程外，腸道微生物群還可以影響異源物的生物轉(zhuǎn)化，從而影響其功能和毒性。

同樣，異源物可以誘導(dǎo)基因表達(dá)在人類腸道微生物群的直接參與異源物的代謝。結(jié)果表明，即使在短期暴露于異源物期間，這種表達(dá)也會(huì)上調(diào)。

異源物和微生物群之間的復(fù)雜相互作用

編輯

DOI: 10.2174/1389200221666200303113830

腸道微生物群對(duì)幾種外源性物質(zhì)的生物轉(zhuǎn)化已通過體外和體內(nèi)模型進(jìn)行了廣泛研究。然而，由于許多其他因素，例如在到達(dá)腸道細(xì)菌更普遍的腸道下部之前的有效吸收，或肝臟中的異源代謝，防止腸道微生物群遇到特定代謝產(chǎn)物，人類的異源物生物轉(zhuǎn)化可能會(huì)發(fā)生很大變化。

同樣，暴露于異源物質(zhì)時(shí)，腸道菌群的結(jié)構(gòu)和功能會(huì)發(fā)生特定變化。

攝入的外源物質(zhì)的這些直接代謝導(dǎo)致了幾種情況：

• 前藥的生物活化（本文04章節(jié)提到）

• 活性化合物的滅活（本文04章節(jié)提到）

• 生物利用度（本文05章節(jié)提到）

• 產(chǎn)生高毒性代謝物（本文05章節(jié)提到）

人類微生物群和異源物質(zhì)相互作用是一個(gè)復(fù)雜的代謝網(wǎng)絡(luò)，影響著雙方。

飲食是人類健康的基石，目前已有許多研究將飲食模式與健康結(jié)果聯(lián)系起來(lái)，這其中離不開腸道菌群的深度參與。在我們之前的多篇文章中也有相關(guān)闡述，這里我們簡(jiǎn)要回顧一下膳食化合物的代謝，重點(diǎn)關(guān)注重金屬，污染物，藥物代謝等異源物，逐一了解腸道菌群對(duì)異源物代謝過程，及其與健康之間的關(guān)聯(lián)。

02
膳食化合物的代謝

腸道菌群可以從多種膳食化合物中提取營(yíng)養(yǎng)和能量，該過程的程度和類型在個(gè)體之間差異很大，主要是因?yàn)槟c道微生物酶的存在和豐度不同，這里主要關(guān)注膳食蛋白質(zhì)、脂類和多酚的轉(zhuǎn)化。

▼?

膳食蛋白質(zhì)

膳食蛋白質(zhì)可以用來(lái)做什么？

它可以體液平衡、細(xì)胞修復(fù)、血液凝固、激素、產(chǎn)生酶等。它也是腸道菌群的食物，主要作為氨基酸來(lái)源，可用于蛋白質(zhì)合成和代謝能量的產(chǎn)生。

而腸道微生物群參與蛋白質(zhì)代謝，它們?cè)?strong>營(yíng)養(yǎng)利用和宿主反應(yīng)之間的相互作用中起著關(guān)鍵作用。

關(guān)于腸道微生物群參與蛋白質(zhì)代謝詳見：

腸道菌群與蛋白質(zhì)代謝

小腸中的蛋白酶和許多肽酶對(duì)于將膳食蛋白質(zhì)消化為氨基酸和寡肽是重要的。

腸道微生物群具有利用氨基酸的專門酶。

腸上皮細(xì)胞參與氨基酸分解代謝，并通過調(diào)節(jié)腸道屏障功能在先天免疫和適應(yīng)性免疫中發(fā)揮重要作用。

腸道微生物生活在腸腔中，與粘蛋白密切相互作用，其任何變化都可能改變粘蛋白分泌。據(jù)推測(cè)，腸道微生物群利用必需和非必需的管腔氨基酸。

? 腸道菌群的組成及位置影響氨基酸代謝

腸道菌群的組成及其在腸道中的位置，對(duì)于確定膳食蛋白質(zhì)的生產(chǎn)速率和氨基酸的代謝命運(yùn)至關(guān)重要。

約氏乳桿菌(Lactobacillus johnsonii)

約氏乳桿菌是小腸中的常見居民，這種菌缺乏編碼參與氨基酸生產(chǎn)的生物合成途徑的基因。

約氏乳桿菌不利用氨，也不參與硫同化的代謝途徑。但約氏乳桿菌產(chǎn)生一種胞外蛋白酶、3種寡肽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、超過25種胞漿肽酶和20種氨基酸滲透酶型轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。這些有助于約氏乳桿菌吸收外源氨基酸或肽用于蛋白質(zhì)合成。

?不同菌群蛋白水解活性可能直接導(dǎo)致人類疾病

這里拿乳糜瀉來(lái)舉例，腸道微生物群與乳糜瀉有關(guān)。乳糜瀉是一種常見的自身免疫性疾病，其特征是對(duì)小麥基食物中的膳食面筋產(chǎn)生炎癥反應(yīng)。

這種富含脯氨酸的蛋白質(zhì)避免了宿主蛋白酶的完全消化，從而產(chǎn)生了高分子量的免疫原性肽。腸道微生物群可能通過改變面筋蛋白水解來(lái)影響乳糜瀉。

乳糜瀉患者的腸道菌群是如何引發(fā)疾病的？

健康人和乳糜瀉患者的糞便懸浮液，對(duì)面筋蛋白和免疫原性肽的處理方式不同。

一般健康人通過乳酸桿菌產(chǎn)生肽，而乳糜瀉患者不一樣，乳糜瀉患者會(huì)多一些銅綠假單胞菌，這種銅綠假單胞菌產(chǎn)生的面筋衍生肽，更加易于穿過小鼠腸道易位，并引發(fā)增強(qiáng)的面筋特異性免疫應(yīng)答。

所以說(shuō)，鑒定負(fù)責(zé)腸道微生物面筋加工的特定蛋白酶，不僅可以更好地理解乳糜瀉，還可以為該疾病的治療干預(yù)提供信息，包括酶或益生菌治療。

腸道微生物還可以將從膳食蛋白質(zhì)中獲得的氨基酸（包括l-苯丙氨酸、l-酪氨酸和l-色氨酸）代謝為一系列生物活性產(chǎn)物。例如，腸道細(xì)菌可以將l-色氨酸代謝為多種產(chǎn)物，包括抗氧化劑吲哚-3-丙酸、神經(jīng)遞質(zhì)色胺和吲哚，后者可以通過肝臟酶進(jìn)行羥基化和硫酸化，生成尿毒癥毒素硫酸吲哚。

關(guān)于色氨酸代謝詳見：

色氨酸代謝與腸內(nèi)外健康穩(wěn)態(tài)

▼?

膳食脂質(zhì)

腸道微生物對(duì)脂質(zhì)吸收很重要。

? 膽固醇的吸收

飲食膽固醇是西方飲食中與心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)的主要成分。吃進(jìn)去的膽固醇，被小腸吸收，隨后經(jīng)歷膽汁排泄和腸肝循環(huán)。

? 腸道微生物群對(duì)膽固醇的影響

糞甾醇不能被重新吸收并被排出體外。通過腸道微生物的減少，膽固醇產(chǎn)生了不可吸收和排泄的糞甾醇。因此，這種轉(zhuǎn)變有效地去除了循環(huán)中的膽固醇。

人類糞便中高達(dá)50%的類固醇是糞甾醇。高膽固醇降低患者和低膽固醇降低患者體內(nèi)微生物群，分別定植的無(wú)菌小鼠，產(chǎn)生不同數(shù)量的糞甾醇。

還有研究表明，降低膽固醇的細(xì)菌可能會(huì)降低血清膽固醇。

? 降低膽固醇的細(xì)菌

對(duì)降低膽固醇的腸道細(xì)菌——產(chǎn)糞甾醇真細(xì)菌的研究表明，糞甾醇合成可能涉及氧化為5-膽甾-3-酮，然后烯烴異構(gòu)化為4-膽甾-3-烯酮，共軛還原和酮還原。

確定負(fù)責(zé)這些修飾的酶并確定其在患者體內(nèi)的豐度可能是關(guān)鍵，因?yàn)?strong>抑制膽固醇重吸收是降低膽固醇水平的有效方法。

關(guān)于脂質(zhì)代謝，詳見：

脂肪毒性的新興調(diào)節(jié)劑——腸道微生物組

▼
膳食多酚

多酚是天然植物化合物，是人類飲食中最豐富的抗氧化劑，可以預(yù)防慢性退行性疾病。

多酚包括植物源性食物中存在的一類次級(jí)代謝產(chǎn)物，當(dāng)它們作為純化合物或富含多酚的提取物被納入飲食中時(shí)，可以通過調(diào)節(jié)腸道微生物群的組成產(chǎn)生健康影響。當(dāng)每天攝入高達(dá)2g時(shí)，多酚是重要的膳食生物活性成分。

它們的微生物調(diào)節(jié)是預(yù)期的，它們的化學(xué)結(jié)構(gòu)，包括許多酚基團(tuán)，表明了潛在的抗菌作用。

即使是不可吸收的聚合物化合物也會(huì)被腸道微生物群轉(zhuǎn)化為可吸收的生物活性代謝物。

膳食多酚的生物利用度主要取決于腸道微生物群的組成：

編輯

Westfall S,?et al., Front Neurosci. 2019

腸道微生物群進(jìn)行的三個(gè)主要分解代謝過程是水解、裂解和還原反應(yīng)。在這些分解代謝反應(yīng)之后，釋放的苷元可能進(jìn)行 II 期代謝并被腸道微生物群轉(zhuǎn)化為簡(jiǎn)單的酚類衍生物，從而促進(jìn)身體吸收。

關(guān)于腸道菌群代謝多酚詳見：

腸道微生物群與膳食多酚互作對(duì)人體健康的影響

03
重金屬、污染物和農(nóng)藥的代謝

近年來(lái)，人們?cè)絹?lái)越關(guān)注環(huán)境污染物對(duì)健康帶來(lái)的影響。雖然說(shuō)大多數(shù)污染物不直接針對(duì)腸道微生物群，但其中一些污染物可以通過不同途徑進(jìn)入人體，并與腸道微生物相互作用。

腸道菌群 ? 污染物

腸道菌群活動(dòng)可以改變這些化學(xué)品的毒性和生物利用度，并延長(zhǎng)宿主接觸有害化合物的時(shí)間。

暴露于環(huán)境污染物會(huì)改變腸道菌群的組成，導(dǎo)致能量代謝、免疫系統(tǒng)功能、營(yíng)養(yǎng)吸收和/或產(chǎn)生其他毒性癥狀。

在評(píng)估這些物質(zhì)的安全性時(shí)，必須考慮腸道微生物代謝的后果。這里討論了幾種與人類疾病風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)的化學(xué)物質(zhì)——重金屬、持久性有機(jī)污染物和殺蟲劑，有證據(jù)表明微生物代謝會(huì)影響其毒性。

編輯

DOI: 10.2174/1389200221666200303113830

▼
重金屬

環(huán)境中的重金屬與許多有害影響有關(guān)，包括致癌、氧化應(yīng)激和對(duì)免疫系統(tǒng)的影響。幾項(xiàng)研究表明，接觸重金屬也可能導(dǎo)致腸道微生物群失調(diào)。我們將以砷、鎘、鉛為例，展示重金屬如何與腸道微生物相互作用，又會(huì)帶來(lái)哪些健康后果。

編輯

Liu X,?et al.,Environ Pollut.?2023

砷（As）

砷（As）是最常見的有毒環(huán)境化合物之一。它具有已知的致癌作用。砷能夠以砷酸鹽[As(V)]的形式附著于固體表面。As(V)攝入并暴露于腸道微生物群后，會(huì)誘導(dǎo)硫化和甲基化。

研究發(fā)現(xiàn)，小鼠僅4周暴露于10mg/L的砷，就會(huì)顯著干擾腸道微生物群的組成和代謝組學(xué)特征，擬桿菌門的豐度顯著增加，而厚壁菌門的豐度則顯著減少。這些變化與含吲哚的代謝產(chǎn)物、脂質(zhì)代謝產(chǎn)物、異黃酮代謝產(chǎn)物和膽汁酸代謝產(chǎn)物有關(guān)。

?砷暴露通過影響菌群及其代謝產(chǎn)物，損傷肝臟，從而影響健康

砷暴露會(huì)導(dǎo)致腸道微生物死亡，從而進(jìn)一步損害腸道中的砷代謝。一旦砷不能代謝出體外，宿主的健康就會(huì)受到影響。砷暴露導(dǎo)致的肝臟損傷可能是由于腸道微生物代謝產(chǎn)物（如LPS）的變化所致。這種代謝產(chǎn)物是肝臟損傷的重要指標(biāo)，并間接激活腸-肝軸。這表明肝臟是砷毒性的主要靶器官之一。

?砷暴露影響脂質(zhì)代謝，碳水化合物代謝

砷暴露極大地影響血清和肝臟的脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)，主要影響脂質(zhì)代謝，脂質(zhì)代謝失衡與神經(jīng)系統(tǒng)疾病有關(guān)，例如帕金森氏癥、阿爾茨海默氏癥和肌萎縮側(cè)索硬化癥；而腸道菌群在宿主脂質(zhì)代謝中起著極其重要的作用，因?yàn)榧?xì)菌產(chǎn)生的短鏈脂肪酸是宿主脂質(zhì)合成、脂肪酸氧化和脂肪分解穩(wěn)態(tài)的主要調(diào)節(jié)劑。

擴(kuò)展閱讀：

阿爾茨海默病de飲食-微生物-腦軸

腸道微生物與帕金森以及相關(guān)影響因素

一文了解漸凍癥發(fā)病機(jī)理及相關(guān)干預(yù)措施

砷暴露還顯著影響碳水化合物代謝途徑。在砷暴露小鼠的腸道基因組中，參與淀粉利用系統(tǒng)的基因豐度顯著增加。

?食源性砷暴露不同于水源性砷暴露，會(huì)延長(zhǎng)砷在胃腸道中的滯留時(shí)間

研究發(fā)現(xiàn)，小鼠糞便樣本中接觸30天砷，厚壁菌門和擬桿菌門的比例沒有變化，該比率在暴露后?60 天顯著降低，并且糖酵解、糖異生和肌醇磷酸代謝等碳水化合物代謝相關(guān)基因顯著下調(diào)。

食源性砷暴露的影響是持久的。砷會(huì)導(dǎo)致參與丙酮酸代謝的幾種酶水平下降，乙酸激酶和3-羥基丁基輔酶a脫氫酶水平下降，從而導(dǎo)致能量代謝異常。淀粉利用系統(tǒng)中susB、susC、susD和susR基因的增加，雖然緩解了這一情況，但碳水化合物代謝最終受到影響。

鎘（Cd）

鎘（Cd）用于電池、塑料、金屬鍍層和顏料的生產(chǎn)。鎘以其致癌性、免疫毒性和肝毒性而聞名，它還誘導(dǎo)氧化應(yīng)激。

研究人員發(fā)現(xiàn)雄性小鼠暴露于低劑量的鎘（飲用水中為10mg/L）10周后，厚壁菌門和g-變形菌門的豐度降低，盲腸和糞便中擬桿菌門的豐度增加。腸道微生物組組成的這些變化與雄性小鼠血清中脂多糖（LPS）水平升高、肝臟炎癥和能量代謝失調(diào)有關(guān)。

?鎘暴露影響脂肪代謝，引起“腸漏”，減少短鏈脂肪酸，引發(fā)炎癥

鎘暴露會(huì)引起代謝功能的顯著變化，影響脂肪代謝并最終導(dǎo)致脂肪堆積。

鎘暴露引起的腸道菌群失調(diào)會(huì)增加 FITC-葡聚糖，F(xiàn)ITC-葡聚糖是腸道通透性的重要生物標(biāo)志物，腸道通透性的增加會(huì)改變炎癥和新陳代謝。

鎘暴露會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)短鏈脂肪酸菌數(shù)量急劇減少，并降低丁酸和丙酸的含量，短鏈脂肪酸減少會(huì)導(dǎo)致能量代謝受損，也會(huì)誘發(fā)炎癥反應(yīng)。

鉛（Pb）

鉛暴露沒有明確的閾值。研究發(fā)現(xiàn)，血液中任何濃度的鉛都會(huì)對(duì)成人和兒童產(chǎn)生毒性作用。鉛中毒可直接影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腎臟和血壓。

鉛通過消化系統(tǒng)在體內(nèi)蓄積，并對(duì)腸道微生物的組成產(chǎn)生顯著影響，除了改變腸道多樣性、菌群的組成之外，在一定程度上也改變代謝功能。鉛對(duì)菌群影響主要是，厚壁菌門豐度減少，擬桿菌門豐度增加：

• Burkholderiales ↑

• Lachnospiraceae ↑

• Ruminococcaceae UGG-014 ↑

• Erysipelotrichaceae UCG-003 ↑

• Tyzzerella 3 ↑

• Bacteroides ↑

• Slackia ↑

• Roseburia ↑

• Prevotella 9 ↓

擴(kuò)展閱讀：

腸道核心菌屬——毛螺菌屬（Lachnospira）

腸道重要基石菌屬——普雷沃氏菌屬 Prevotella

鉛暴露還會(huì)導(dǎo)致某些代謝物和代謝途徑發(fā)生變化。主要涉及膽汁酸、維生素、氮代謝、氧化應(yīng)激、防御機(jī)制和能量代謝。而且，宿主釋放有害代謝產(chǎn)物等變化可能會(huì)加劇鉛造成的損害。

氮代謝的主要變化是UreE的激活；亞硝酸鹽加速向一氧化氮生成，一氧化氮過量可能導(dǎo)致氧化應(yīng)激、神經(jīng)毒性、免疫抑制等問題。

注：UreE是一種激活尿素酶的共蛋白，導(dǎo)致尿素酶升高，最終導(dǎo)致腸道細(xì)菌中尿素的減少。

重金屬暴露后腸道菌群紊亂引起的主要代謝變化

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Liu X,?et al.,Environ Pollut.?2023

腸道微生物群的研究為評(píng)估重金屬毒性機(jī)制提供了一種新的途徑。

▼
持久性有機(jī)污染物

持久性有機(jī)污染物(POP)，包括有機(jī)氯農(nóng)藥、多氯聯(lián)苯(PCB)、多溴二苯醚和多環(huán)芳烴(PAHs)，是一種持久性和高毒性的合成化合物，可在生物組織中積累，可能與肥胖、糖尿病、自身免疫性疾病和某些發(fā)育障礙發(fā)病率上升相關(guān)。

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通常，持久性有機(jī)污染物在攝入食物或水后會(huì)暴露于腸道微生物群，因此需要了解它們對(duì)腸道微生物的影響。

多氯聯(lián)苯（PCB）

多氯聯(lián)苯具有優(yōu)異的介電財(cái)產(chǎn)和化學(xué)穩(wěn)定性，因此用于制造冷卻液、變壓器、液壓油和潤(rùn)滑劑。多氯聯(lián)苯被認(rèn)為是致癌物，可在小鼠暴露2天內(nèi)顯著改變腸道微生物群組成。腸中的產(chǎn)氣莢膜梭菌Clostridium perfringens?和貝氏梭菌Clostridium beijerinckii可以降解多氯聯(lián)苯，通過去除氯原子并打開苯環(huán)。

暴露于2，3，7，8-四氯二苯并呋喃（TCDF）（一種PCB）至少5天，可降低厚壁菌門/擬桿菌門的比例，降低梭狀芽胞桿菌的水平，并增加盲腸內(nèi)容物中的黃桿菌Flavobacteria水平。上述腸道微生物群的改變與膽汁酸代謝的變化有關(guān)。此外，TCDF還可以抑制法尼素X受體（FXR）信號(hào)通路，從而引發(fā)細(xì)菌發(fā)酵導(dǎo)致的宿主的嚴(yán)重炎癥和代謝紊亂。

擴(kuò)展閱讀：環(huán)境污染物通過腸腦軸影響心理健康，精神益生菌或?qū)l(fā)揮重要作用

殺蟲劑

在食品材料、水和土壤中檢測(cè)到多種農(nóng)藥殘留，這使得農(nóng)藥成為一個(gè)嚴(yán)重的環(huán)境問題。一些殺蟲劑具有抗菌活性，因此能夠改變腸道微生物組的組成。

氯氰菊酯（PEM）

氯氰菊酯（PEM）低劑量用于大鼠，結(jié)果降低了擬桿菌、普雷沃氏菌和卟啉單胞菌的豐度，增加了腸桿菌科和乳桿菌的豐度。這些菌群變化可能促進(jìn)氯氰菊酯的神經(jīng)毒性。

毒死蜱（CPF）

毒死蜱（CPF）是一種有機(jī)磷殺蟲劑，通常用于水果、蔬菜和葡萄園。毒死蜱可以通過肝臟或腸道中的細(xì)胞色素P450酶代謝。毒死蜱增加了腸球菌、擬桿菌和梭菌的水平，但降低了大鼠腸道中乳酸桿菌和雙歧桿菌的水平。

毒死蜱誘導(dǎo)的腸道失調(diào)導(dǎo)致粘膜屏障受損，細(xì)菌易位增加，并激活先天免疫系統(tǒng)。

以上是重金屬等異源物對(duì)腸道菌群帶來(lái)的影響，腸道菌群的變化也會(huì)給宿主健康造成影響。基于腸道菌群的層面進(jìn)行干預(yù)，在一定程度上，可以幫助人體免受有害異源物積累帶來(lái)的健康困擾，這些干預(yù)措施包括益生菌，飲食，運(yùn)動(dòng)等。

益生菌對(duì)重金屬的作用

兩種重金屬解毒策略如下：

• 第一種是通過攝入益生菌或重組工程菌來(lái)解毒腸道中的重金屬；

• 第二種是通過腸道微生物自身的防御反應(yīng)代謝有毒重金屬，重金屬離子轉(zhuǎn)化為低毒形式。

? 益生菌對(duì)重金屬誘導(dǎo)的腸道細(xì)菌失調(diào)的保護(hù)

? 傳統(tǒng)益生菌：

研究表明，鼠李糖乳桿菌（Lactobacillus rhamnosus sp.shermanii JS）和丙酸桿菌（Propionibacterium freudenreichii）能夠在體內(nèi)和體外成功解毒重金屬。

有研究發(fā)現(xiàn)，含有鼠李糖乳桿菌GR-1?的益生菌降低了孕婦血液中砷和汞的含量。

以下菌株通過腸道重金屬隔離和刺激腸道蠕動(dòng)促進(jìn)重金屬的糞便排泄，從而減少重金屬在腸道中的吸收，并逆轉(zhuǎn)重金屬引起的腸道菌群變化：

• 對(duì)抗鉻毒性：

植物乳桿菌TW1-1

植物乳桿菌CCFM8610

乳酸片球菌（Pediococcus acidilactici strain BT36）

• 對(duì)抗鎘毒性：

蠟樣芽孢桿菌

植物乳桿菌CCFM8661

植物乳桿菌CCFM8610

擴(kuò)展閱讀：客觀認(rèn)識(shí)植物乳桿菌 (L. plantarum) 及其健康益處

• 對(duì)抗鉛毒性：

羅伊氏乳桿菌P16

擴(kuò)展閱讀：認(rèn)識(shí)羅伊氏乳桿菌(Lactobacillus reuteri)

• 對(duì)抗汞毒性：

短乳桿菌23017

? 下一代益生菌：

普拉梭菌Faecalibacterium prausnitzii?是一種可以生產(chǎn)短鏈脂肪酸能力的人類腸道共生菌，參與微生物的解毒作用。

• 接觸鉛的小鼠，口服普拉梭菌導(dǎo)致糞便鉛濃度顯著增加，血鉛濃度顯著降低。

• F. prausnitziiA2-165 提供了針對(duì)砷毒性的保護(hù)。

• 口服F. prausnitzii和O. ruminantium也上調(diào)了緊密連接蛋白的表達(dá)，增強(qiáng)了結(jié)腸中微生物產(chǎn)短鏈脂肪酸的能力

擴(kuò)展閱讀：腸道核心菌屬——普拉梭菌（Faecalibacterium Prausnitzii），預(yù)防炎癥的下一代益生菌

? 重組細(xì)菌：

由于一些天然益生菌的不足，重組菌成為重金屬污染微生物解毒研究的熱點(diǎn)。重組乳酸乳球菌pGSMT/MG1363，產(chǎn)生一種類似于谷胱甘肽 S-轉(zhuǎn)移酶的融合蛋白，具有解毒功能。將重組乳酸乳球菌菌株喂給新生大鼠后，血鉛水平顯著降低。

Pb結(jié)合結(jié)構(gòu)域（PbBD）是已證明具有吸附Pb2+能力的蛋白質(zhì)之一。通過構(gòu)建大腸桿菌PbBD并將其引入草魚體內(nèi)，結(jié)果表明，大腸桿菌PbBD可通過與Pb2+()結(jié)合，來(lái)減少組織中的Pb積累。

益生菌解毒重金屬的機(jī)制

與細(xì)胞壁上的多糖的金屬絡(luò)合，以降低重金屬濃度，通過轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的重金屬離子，與細(xì)胞內(nèi)金屬螯合蛋白結(jié)合形成沉淀，以及通過酶反應(yīng)轉(zhuǎn)化為低毒形式等。

編輯

doi.org/10.1016/j.envpol.2022.120780

以上是第一種解毒策略，通過益生菌和重組細(xì)菌可以顯著減少重金屬對(duì)腸道微生物的影響，逐漸恢復(fù)健康的腸道菌群。接下來(lái)看第二張解毒策略：

? 腸道菌群防御反應(yīng)的存在減少重金屬的吸收

拮抗菌群的增加，可以減少宿主組織中鎘的積累，從而降低發(fā)生一系列鎘誘導(dǎo)疾病的風(fēng)險(xiǎn)。這種防御反應(yīng)可能通過增加細(xì)胞外磷的濃度來(lái)增加鉛的沉淀，從而降低腸道中的鉛濃度。

——腸道微生物組可以直接影響砷代謝

在暴露于急性砷的小鼠腸道中，第一種反應(yīng)被發(fā)現(xiàn)是一種防御機(jī)制，其特征是攜帶砷抗性基因或參與砷解毒機(jī)制的細(xì)菌數(shù)量增加。

動(dòng)物研究也表明，腸道細(xì)菌通過將砷轉(zhuǎn)化為糞便排泄，限制了砷在宿主體內(nèi)的積累，降低了砷對(duì)宿主的影響。無(wú)機(jī)砷通過細(xì)胞膜上的磷轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白或水通道蛋白進(jìn)入生物體，并通過生物還原和生物甲基化進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為各種其他形式的砷。

絕大多數(shù)無(wú)機(jī)砷的轉(zhuǎn)化是由腸道菌群進(jìn)行的，但腸道微生物對(duì)砷的處理在腸道的不同位置有所不同：

• 結(jié)腸：絕大多數(shù)砷生物甲基化是由活躍的結(jié)腸微生物群完成的，甲基化的產(chǎn)物毒性較小

• 回腸：腸道菌群中由aoxA和aoxB編碼的酶能夠增加As(III)向As(V)的轉(zhuǎn)化，從而保護(hù)宿主和腸道微生物并減少氧化應(yīng)激。

——腸道菌群抵抗鉻吸收，有助于防止鉻毒性

腸道微生物中的Cr(VI)耐受細(xì)菌，如副乳桿菌CL1107，在體外表現(xiàn)出Cr(VI)的減少，將Cr(IV)還原為Cr(III)，其在中性或堿性條件下更難溶解。Cr(III)的低溶解度及其不能透過細(xì)胞，增加了糞便中鉻的排泄量。

其他可能有用的措施

1、飲食

與排出重金屬有關(guān)的食物包括：

螺旋藻、香菜、藍(lán)莓等；

富含果膠的食物，如蘋果、梨和柑橘類水果；

富含硫的食物，如西蘭花、洋蔥和大蒜等。

新鮮蔬菜榨汁：

綠葉蔬菜富含葉綠素，葉綠素在身體的解毒過程中非常重要，有助于清除血液中的重金屬和毒素。同時(shí)，蔬果汁有利于增強(qiáng)肝功能，肝臟能夠有效地處理和消除體內(nèi)的毒素。

2、凈化水源

例如：通過濾水器，幫助凈化水中的重金屬、有毒化學(xué)物質(zhì)和污染物；或者飲用礦泉水等方式。

3、適量運(yùn)動(dòng)

出汗是一種自然的身體過程，可以幫助我們清除體內(nèi)的毒素和廢物。確保定期鍛煉身體，讓身體出汗排毒。

04
藥物代謝

對(duì)于身體來(lái)說(shuō)，藥物是一種異源物質(zhì)。身體可能會(huì)限制藥物在胃腸道的吸收；加劇其在腸道和肝臟中的新陳代謝。

為什么不同人用藥效果不一樣？

藥物明明是用于治病的，為什么可能帶來(lái)所謂的副作用或者說(shuō)毒性，甚至更嚴(yán)重后果？

腸道菌群是如何影響藥物代謝，從而對(duì)身體帶來(lái)不同影響？

用于神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物，也與腸道菌群相關(guān)？

一個(gè)人服用多種藥物，為什么會(huì)疊加健康風(fēng)險(xiǎn)？

本章節(jié)我們用常見的抗炎藥，止瀉藥，癌癥藥物，神經(jīng)系統(tǒng)藥物，抗病毒藥物來(lái)舉例，從腸道菌群的角度來(lái)了解藥物代謝的相關(guān)問題。

? 微生物對(duì)前藥轉(zhuǎn)化率不同，會(huì)影響患者療效

抗炎藥，尤其是針對(duì)胃腸道的抗炎藥，由腸道細(xì)菌直接（化學(xué)修飾）或間接（通過微生物群和宿主細(xì)胞之間的相互作用）轉(zhuǎn)化。此外，這些藥物中的一些作為前藥攝入，依賴微生物代謝將非活性前體轉(zhuǎn)化為藥物活性化合物。

腸道微生物將柳氮磺吡啶還原為磺胺吡啶后，柳氮磺嗪轉(zhuǎn)化為活性抗炎劑5-ASA，然后進(jìn)一步代謝為非活性N-乙?；?-ASA。偶氮還原率和乙?；实牟町?/strong>，可以解釋柳氮磺吡啶對(duì)患者的不同治療效果。

編輯

已知腸道微生物會(huì)降低化療藥物吉西他濱的活性濃度。大腸桿菌也可以阻止吉西他濱的療效，因?yàn)樗晃⑸锇彰摪泵?strong>轉(zhuǎn)化為其非活性代謝物。有意思的是，胞苷脫氨酶也作為嘧啶挽救途徑的一部分存在于人類細(xì)胞中。因此，微生物酶在這種抗癌劑代謝中的真正影響仍然不確定。

? 神經(jīng)藥物作用于大腦，卻也受控于腸道菌群

除了影響局部作用的藥物外，腸道菌群代謝還會(huì)影響靶向遠(yuǎn)處器官系統(tǒng)的治療效果。一些藥物，如用于帕金森病治療的口服左旋多巴，在穿過血腦屏障后，左旋多巴在大腦中被宿主酶局部代謝，以恢復(fù)多巴胺水平。然而，在到達(dá)大腦之前，藥物在腸道中仍有廣泛的代謝，導(dǎo)致濃度和患者反應(yīng)發(fā)生顯著變化。

一些短乳桿菌菌株，以及糞腸球菌、遲緩埃格特菌（Eggerthella lenta?）能夠在體外脫羧左旋多巴，但人類中大多數(shù)控制左旋多巴轉(zhuǎn)化的腸道微生物和酶尚不清楚，需要更多的研究來(lái)揭示腸道菌群與各種神經(jīng)藥物之間的相互作用。

? 怎么看待同時(shí)服用不同種類藥物，死亡風(fēng)險(xiǎn)升高？

拿抗病毒藥物舉例，如帶狀皰疹藥物索羅夫定。據(jù)觀察，服用索羅夫定的人，如果同時(shí)服用抗癌藥物5-氟尿嘧啶，死亡風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加，這是為什么？

可能是因?yàn)樗髁_夫定溴戊酸脲的腸道微生物代謝產(chǎn)物減少，使二氫嘧啶脫氫酶失活，這反過來(lái)促進(jìn)5-氟尿嘧啶的積累，導(dǎo)致更顯著的毒性。

也可能與不同人群中酶的活性的顯著差異有關(guān)。因此，同時(shí)服用這些藥物帶來(lái)藥物不利影響的風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)較高。

? 基于對(duì)腸道菌群藥物代謝的了解，開發(fā)相應(yīng)的方法提高療效或減輕不良反應(yīng)

地高辛主要用于治療心力衰竭和心房顫動(dòng)等心臟疾病，但是腸道菌群可以讓它失活。地高辛具有狹窄的治療窗口，用藥過量會(huì)導(dǎo)致中毒反應(yīng)，因此在臨床上使用地高辛需要仔細(xì)監(jiān)測(cè)以防止可能的心臟毒性。

當(dāng)遲緩埃格特菌（Eggerthalla lenta）轉(zhuǎn)化為沒有治療作用的代謝產(chǎn)物時(shí)，心力衰竭和心房顫動(dòng)的治療受到損害。

可能的機(jī)制與地高辛暴露時(shí)，遲緩埃格特菌中雙基因細(xì)胞色素編碼操縱子的上調(diào)有關(guān)。這種基因表達(dá)的蛋白質(zhì)產(chǎn)物是Cgr1-Cgr2（心苷還原酶）復(fù)合物，它可以與地高辛結(jié)合并，將其還原為非活性代謝物。

既然我們了解到了這一點(diǎn)，那么有沒有什么辦法能阻止腸道菌群讓地高辛失活？

研究人員認(rèn)為，高蛋白飲食可以通過精氨酸防止腸道微生物群對(duì)地高辛的失活。也就是說(shuō)飲食控制可以用來(lái)改變微生物的藥物代謝，因?yàn)橹懒?strong>細(xì)菌有獨(dú)特的營(yíng)養(yǎng)需求。不過隨著對(duì)腸道細(xì)菌轉(zhuǎn)化藥物的機(jī)制了解的增加，也可以開發(fā)其他治療方法來(lái)提高藥物療效或減輕不良反應(yīng)。

所有這些研究都強(qiáng)調(diào)了揭示藥物微生物轉(zhuǎn)化的所有方面的重要性，可以從研究的藥代動(dòng)力學(xué)中明顯地影響藥物的作用。了解異源代謝過程是有必要的，這可能會(huì)影響藥物的療效、劑量和避免毒性。

05
中草藥代謝

草藥在全世界范圍內(nèi)用于預(yù)防和治療各種疾病已有數(shù)千年的歷史。隨著對(duì)天然藥物的需求不斷增長(zhǎng)，中草藥在世界范圍內(nèi)的重要性正日益增加。

腸道微生物群將中醫(yī)藥化學(xué)物質(zhì)生物轉(zhuǎn)化為代謝物，這些代謝物具有與其前體不同的生物利用度和生物活性/毒性。

接下來(lái)，我們從生物利用度和毒性這兩方面，來(lái)詳細(xì)了解，腸道菌群在中草藥代謝中發(fā)揮什么樣的作用，如何提高中草藥的生物利用度，對(duì)毒性產(chǎn)生的正面或負(fù)面影響如何，用什么方法可以利用腸道菌群來(lái)降低中草藥毒性等。

▼
生物利用度

人在服用中草藥后可分為兩個(gè)階段：

• 身體處置階段：身體調(diào)節(jié)草藥成分的吸收、分布、代謝和排泄；

• 微生物處置階段：細(xì)菌通過宿主-微生物相互作用為自身和宿主利用草藥成分。

? 草藥的生物利用度低，容易到達(dá)結(jié)腸與腸道菌群相遇

在草藥中，許多成分的口服生物利用度非常低，因?yàn)樗鼈兪歉邩O性化合物，親脂性差。因此血流中的濃度水平有限。比如說(shuō)，多酚的生物利用度通常低于?10%，人參皂苷的生物利用度可低至0.1%。

由于生物利用度低，這些化合物可以很容易地通過小腸并到達(dá)結(jié)腸。未被吸收的化合物就不可避免地與腸道菌群接觸，并產(chǎn)生相互作用。

? 腸道菌群和中草藥之間的相互作用是如何發(fā)生的？

首先，腸道微生物群與中草藥之間的直接相互作用是雙向的：

• 草藥可以影響腸道菌群的組成；

• 腸道菌群代謝也可以使草藥失活或轉(zhuǎn)化，從而直接或間接影響草藥的治療效果。

除了直接相互作用之外，中藥與腸道菌群之間還會(huì)發(fā)生間接相互作用。在這類反應(yīng)中，宿主的免疫和代謝系統(tǒng)起到了連接兩端的橋梁作用。

免疫系統(tǒng)可以合成和釋放一系列物質(zhì)，如免疫球蛋白 A 和其他抗菌肽，可以調(diào)節(jié)腸道菌群組成。吸收的中草藥可以調(diào)節(jié)胃腸道的免疫系統(tǒng)，最終導(dǎo)致腸道菌群發(fā)生變化。

比如說(shuō)，一種中藥化合物杜鵑花醇，可以改變牛乳腺上皮細(xì)胞中抗菌肽的表達(dá)，從而增強(qiáng)對(duì)金黃色葡萄球菌感染的防御能力。

? 在草藥口服生物利用度低的問題中，腸道菌群能發(fā)揮作用嗎？

出于患者方便和治療依從性考慮，大多數(shù)藥物是口服給藥的。優(yōu)化新藥開發(fā)的主要特性之一是口服吸收度高。

糖苷，如三萜苷和黃酮苷，是許多草藥含量中最常見的代表之一。由于氫鍵增加、糖部分的分子柔性和極性表面積，它們的腸道吸收有限。腸道微生物群可以將這些分子修飾成更親脂性和極性更小的分子。

? 腸道菌群可以根據(jù)化合物的結(jié)構(gòu)性質(zhì)催化一系列代謝反應(yīng)

草藥中的糖苷首先在腸道中通過逐步水解（去糖基化和酯化）代謝。該過程產(chǎn)生的次生糖苷和/或苷元通常具有更好的腸道吸收和更好的生物利用度。它們通過骨架保留修飾（例如三萜苷）、骨架分裂（例如類黃酮苷）或骨架重排（例如環(huán)烯醚萜苷）進(jìn)一步轉(zhuǎn)化。

許多細(xì)菌門，其中擬桿菌門和厚壁菌門占優(yōu)勢(shì)，編碼有豐富的糖苷水解酶基因，因此，它們用來(lái)進(jìn)行糖苷水解。

? 不同腸道細(xì)菌可以合作處理單個(gè)化合物的代謝，單個(gè)細(xì)菌菌株也能夠轉(zhuǎn)化不同的化合物

梭桿菌K-60能使人腸道菌群中的槲皮苷去糖基化，而四種細(xì)菌菌株（Pedicoccus Q-5、鏈球菌S-3、擬桿菌JY-6、雙歧桿菌B-9）參與了苷元（槲皮素）的進(jìn)一步代謝。

丁酸梭菌通過各種反應(yīng)機(jī)制，如脫糖基化、脫水、縮合、分子內(nèi)環(huán)化和/或脫氫，能夠轉(zhuǎn)化屬于不同結(jié)構(gòu)類型的幾種化合物，即紫草素、烏頭堿和梔子苷。

然而說(shuō)到中草藥頗有爭(zhēng)議，并不是所有人都認(rèn)可，所謂“是藥三分毒”，有人認(rèn)為它會(huì)帶來(lái)藥物性肝損傷，這是一種常見的藥物不良反應(yīng)，可導(dǎo)致肝功能衰竭等問題。

▼
毒性

近年來(lái)研究表明，中草藥可以與腸道菌群相互作用，這種相互作用可以極大地影響其毒性和療效。

編輯

doi.org/10.1016/j.biopha.2020.111047

腸道菌群可以合成和釋放一系列具有代謝異源物能力的酶，這些酶可以轉(zhuǎn)化中藥化合物，從而直接改變中藥的毒性，這種改變包括增加毒性、減少毒性、解毒、激活毒性。

注：這些酶例如，β-葡萄糖醛酸酶、 β-葡萄糖苷酶、 β-半乳糖苷酶、α-鼠李糖苷酶等。

接下來(lái)從這四方面展開了解，腸道菌群對(duì)中藥毒性的直接影響。

? 增加毒性

苦杏仁苷是一種在杏仁中發(fā)現(xiàn)的化合物，杏仁是一種用于治療呼吸系統(tǒng)疾病如支氣管炎、肺氣腫的中藥，但也可能有毒性，表現(xiàn)為惡心、嘔吐、胸悶、頭暈。

而腸道菌群可以水解苦杏仁苷的糖苷鍵，從而釋放扁桃腈，扁桃腈是一種可以自發(fā)分解產(chǎn)生苯甲醛和有毒氫氰酸的化合物。因此，腸道菌群對(duì)苦杏仁苷毒性的修飾具有重要作用。

除了苦杏仁苷外，腸道菌群也可以代謝熊果苷、葛根素【與消化鏈球菌屬 (Y-10)有關(guān)】、大豆苷【與雙歧桿菌屬 (K-111)有關(guān)】等其他中藥成分，產(chǎn)生毒性更強(qiáng)的代謝物。

? 降低毒性

烏頭(附子)的側(cè)根是臨床廣泛用于治療心力衰竭的中藥，但常對(duì)神經(jīng)和心血管系統(tǒng)產(chǎn)生毒性作用。

烏頭生物堿是影響附子藥理活性和毒性的主要化合物。在臨床上有個(gè)辦法來(lái)降低毒性，附子通常經(jīng)過數(shù)小時(shí)的煮沸處理，然后再給患者開處方。

在胃腸道中，腸道菌群可以通過脫酰、酯化和去除甲基羥基以類似的方式轉(zhuǎn)化烏頭生物堿，參與的菌群與脆弱擬桿菌、肺炎克雷伯菌、丁酸梭菌有關(guān)。因此，腸道菌群降低了其毒性。注意腸道的這種減少的程度是有限的，口服大劑量依然會(huì)導(dǎo)致急性毒性。

除了烏頭生物堿之外，腸道菌群還會(huì)對(duì)黃芩苷、對(duì)羥基苯甲酸丁酯轉(zhuǎn)化為毒性較小的化合物。

? 解毒

這里的排毒，和前面章節(jié)的藥物代謝機(jī)制類似，將活性中藥化合物轉(zhuǎn)化為非活性產(chǎn)物。

草酸鹽是一種草藥化合物，存在于許多中藥中，能夠誘發(fā)高草酸尿癥、腎結(jié)石和心臟傳導(dǎo)障礙。腸道菌群可以在甲酰輔酶 A轉(zhuǎn)移酶和草酰輔酶 A脫羧酶的幫助下，解毒草酸鹽。

? 激活毒性

這與前面解毒相反，激活是指腸道菌群將無(wú)毒化合物轉(zhuǎn)化為有毒化合物。

蘇鐵甙是蘇鐵科植物中的一種偶氮糖苷，具有肝毒性和致癌能力。腸道菌群可以將蘇鐵甙轉(zhuǎn)化為其苷元（甲氧基甲醇），苷元可以進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為重氮甲烷，一種具有肝毒性和致癌作用的有毒化合物。

中藥與腸道菌群的直接相互作用，不僅會(huì)導(dǎo)致中藥化合物的轉(zhuǎn)化，還會(huì)導(dǎo)致腸道菌群的組成和代謝發(fā)生變化，從而進(jìn)一步影響中藥的毒性。

以上我們可以看到，腸道菌群對(duì)毒性的影響并不是固定的，可能是增加毒性或者減小毒性。那么當(dāng)發(fā)現(xiàn)某些腸道菌群可能會(huì)增加中草藥毒性時(shí)，我們能做些什么盡可能阻止毒性增加呢？

▼

基于腸道菌群降低中草藥的毒性

由于腸道微生物群在調(diào)節(jié)中藥毒性方面的重要作用，靶向腸道微生物群已成為控制中藥毒性的新前沿。這里總結(jié)了靶向腸道菌群降低中藥毒性的可能方法。

1、炮制減毒

許多中藥在用于臨床或制造中藥之前要經(jīng)過煮沸、漂、蒸等特殊處理，也就是“炮制”。

炮制的增效和降毒作用機(jī)制是中藥現(xiàn)代化的重要問題。研究表明，煮沸等炮制可以將有毒化合物轉(zhuǎn)化為無(wú)毒或毒性較小的化合物，從而改變中藥的毒性，如前面說(shuō)的烏頭根。

近年來(lái)，研究人員證明炮制可以影響腸道微生物群，從而影響中藥的藥理作用。

甘遂是一種有毒的中藥，用于治療水腫、腹水和哮喘。由于其強(qiáng)烈的毒性，如肝臟和胃腸道毒性，通常用醋煎烤以降低毒性。最近的一項(xiàng)研究表明，醋制甘遂顯著減少了甘遂中的10種有毒化合物，如甘遂素B、甘遂素C和甘遂素E。同時(shí)，醋制甘遂可以顯著改變腸道微生物群的組成，顯著提高了短鏈脂肪酸水平。

注：醋制是是中藥炮制中重要的炮制方法。

考慮到腸道微生物群產(chǎn)生的短鏈脂肪酸具有抗炎和腸粘膜保護(hù)作用，可以推斷醋制可以調(diào)節(jié)腸道微生物群的組成和代謝，從而降低甘遂的毒性。

2、中藥組合

腸道微生物群釋放的β-葡萄糖醛酸酶是一種重要的酶，可以將草藥中的糖苷水解為苷元，這一過程可以增加草藥化合物和藥物的毒性。

非甾體抗炎藥和β-葡萄糖醛酸酶抑制劑等化學(xué)藥物的組合可以降低化學(xué)藥物的毒性。

一些中藥化合物（如黃芩苷）可以抑制細(xì)菌β-葡萄糖醛酸酶的活性，其與化學(xué)藥物（如CPT-11）的組合可以降低CPT-11的毒性。

槲皮素的細(xì)菌代謝產(chǎn)物3,4-二羥基苯乙酸可以減少對(duì)乙酰氨基酚引起的肝損傷。因此，可以推斷，具有抑制細(xì)菌酶的能力的中藥可以與其他有毒中藥或化學(xué)藥物結(jié)合，以降低其毒性。

3、飲食

我們已經(jīng)知道，飲食在調(diào)節(jié)腸道微生物群組成和功能中具有重要作用。同樣，研究人員也想辦法尋找飲食和藥物之間的關(guān)聯(lián)。上一章節(jié)我們已經(jīng)了解到，高蛋白飲食可以抑制地高辛失活，并可用于降低某些患者（原本要更高劑量的患者）的地高辛毒性風(fēng)險(xiǎn)。

4、其他（FMT）

其他方法包括糞便微生物群移植（FMT）、益生元和益生菌的補(bǔ)充以及腸道微生物群的工程都有可能降低藥物的毒性。

糞菌移植可以顯著改善難治性免疫檢查點(diǎn)抑制劑誘導(dǎo)的結(jié)腸炎，還可以顯著改善FOLFOX（一種含有5-氟尿嘧啶、亞葉酸和草酸鉑的方案）誘導(dǎo)的大腸癌癌癥動(dòng)物模型中的腸粘膜炎和腹瀉。

預(yù)防性服用一種益生菌菌株干酪乳桿菌鼠李糖亞種，可顯著降低FOLFOX誘導(dǎo)的結(jié)腸癌癥動(dòng)物模型中的腸道粘膜炎和腹瀉，但不會(huì)改變FOLFOX的抗腫瘤作用。

TGF-β阻斷劑和大腸桿菌Nisle 1917的組合增強(qiáng)了Galunisertib的腫瘤抑制作用。

腸道微生物群工程是直接治療疾病和改善藥物療效的新興前沿，如苯丙酮尿癥和左旋多巴。盡管這些方法尚未用于控制中草藥的毒性，但可以預(yù)見，這些方法將在不久的將來(lái)會(huì)引入，從而改善中草藥毒性。

結(jié) 語(yǔ)

? 腸道微生物組、宿主因素和異源代謝的多方面相互作用是復(fù)雜的。微生物異源代謝可導(dǎo)致生物活化、解毒，通過加強(qiáng)腸粘膜屏障來(lái)防止吸收。腸道微生物的各種酶反應(yīng)拓寬了我們對(duì)外來(lái)生物如何代謝的看法，代謝產(chǎn)物可以發(fā)揮新的活性。

? 破譯異源物的腸道微生物轉(zhuǎn)化，特別重要的是從患者處獲取關(guān)于飲食或外源性暴露的廣泛信息，有助于其與特定健康結(jié)果聯(lián)系起來(lái)。

準(zhǔn)確評(píng)估異源物質(zhì)引起的腸道微生物群擾動(dòng)，是將腸道微生物群失調(diào)與宿主健康狀況聯(lián)系起來(lái)和開發(fā)微生物群導(dǎo)向療法的前提和基礎(chǔ)。

? 重金屬等環(huán)境污染物的暴露對(duì)腸道微生物群的擾動(dòng)，會(huì)影響代謝和生理功能，部分導(dǎo)致代謝疾病的病因或進(jìn)展。當(dāng)然還需要更多深入、系統(tǒng)的研究，來(lái)確定重金屬等污染物暴露對(duì)腸道微生物群的和時(shí)間效應(yīng)。

? 了解腸道菌群對(duì)藥物毒性和療效的調(diào)節(jié)作用背后的分子機(jī)制，有助于改進(jìn)藥物開發(fā)和精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)，更有效地評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)，并開發(fā)個(gè)性化營(yíng)養(yǎng)。

在不同的臨床環(huán)境中為個(gè)體指導(dǎo)個(gè)性化營(yíng)養(yǎng)膳食及腸道干預(yù)，或者制定相應(yīng)益生菌補(bǔ)充方案，是提高中草藥價(jià)值的重要研究方向。

將腸道微生物如何轉(zhuǎn)化藥物的知識(shí)整合到藥物開發(fā)和實(shí)施的所有階段，將有助于設(shè)計(jì)合適的治療方案并改善患者對(duì)藥物的臨床反應(yīng)。

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