眾所周知，細(xì)胞衰老是最典型的衰老標(biāo)識之一。在應(yīng)激條件下，衰老細(xì)胞的DNA會停止復(fù)制，分泌出衰老相關(guān)分泌表型，從而誘導(dǎo)炎癥，引發(fā)局部或全身的組織損傷。

在最新一期大咖面對面直播課中，加州大學(xué)Nabora Soledad Reyes de Barboza博士深入淺出地剖析了她發(fā)表于10月《Science》期刊上關(guān)于衰老細(xì)胞益處的顛覆性發(fā)現(xiàn)：衰老細(xì)胞不像很多人想象得那樣貽害無窮，反而是損傷修復(fù)和組織再生的“大功臣”。

此外，Nabora博士還與我們探討了細(xì)胞衰老與人類衰老的復(fù)雜關(guān)系、衰老細(xì)胞靶向識別、用Senolytics等手段清除衰老細(xì)胞的風(fēng)險，以及衰老細(xì)胞與癌細(xì)胞的相似之處和治療方法等。

以下是課代表派派為大家總結(jié)的直播課程精選內(nèi)容，錯過直播的讀者速來補(bǔ)課！

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Q

什么是衰老細(xì)胞？

A

衰老細(xì)胞可以是任何類型的細(xì)胞。比如肺、肝、胃等器官中的細(xì)胞，在生物體的整個生命周期中都可以改變自己當(dāng)前的狀態(tài)，成為衰老細(xì)胞。細(xì)胞衰老時，它會停止增殖或自我復(fù)制。原因有很多，一般認(rèn)為，如果DNA受到損傷，損傷積累得太多，衰老細(xì)胞就將停止增殖或分裂，因?yàn)樗幌雽ξh(huán)境中組織中的其他細(xì)胞造成不良損傷。

Q

根據(jù)您的最新發(fā)現(xiàn)，衰老細(xì)胞有哪些益處？

A

多年來人們一直認(rèn)為，衰老細(xì)胞是一種“僵尸細(xì)胞”：不會增殖也不會死亡，它們只是停留在組織中，保持代謝活躍狀態(tài)，從微環(huán)境中吸收營養(yǎng)物、輸送廢棄物。

但是我們最近了解到，衰老細(xì)胞并非一無是處：它們其實(shí)非?；钴S、“健談”，一直在和微環(huán)境中的其他細(xì)胞“友好交流”。比如，在皮膚傷口的愈合過程中，衰老細(xì)胞就能發(fā)揮積極作用，提供支持皮膚成纖維細(xì)胞生長的因子（一種幫助細(xì)胞生長并使肺部氣道再生的蛋白質(zhì)）。此外，我們在動物的肺中也發(fā)現(xiàn)衰老細(xì)胞可以釋放出這種生長因子。

總地來說，我們年輕健康時，衰老細(xì)胞主要發(fā)揮積極作用；但當(dāng)我們變老時，它就主要發(fā)揮消極作用。

Q

衰老細(xì)胞是如何發(fā)揮這種益處的？

A

通過上調(diào)抗凋亡蛋白來發(fā)揮作用。有些細(xì)胞可以編程細(xì)胞死亡，也可以逃避或者避免細(xì)胞死亡，實(shí)際上都與抗凋亡蛋白水平密不可分。一些體外誘導(dǎo)的衰老細(xì)胞，也是通過表達(dá)這種蛋白質(zhì)來避免細(xì)胞死亡。

但我們還需要做更多研究，來探究細(xì)胞為什么會在組織中堆積、如何避免被免疫系統(tǒng)清除，以及如果不增殖，它們是怎么一直留在組織里的。

Q

您如何看待目前的主流抗衰老療法Senolytics（靶向清除衰老細(xì)胞）？

A

我們的研究使用了一種Senolytics藥物組合：達(dá)沙替尼與槲皮素，之后發(fā)現(xiàn)年輕動物的上皮細(xì)胞停止再生了。所以我們認(rèn)為，如果移除衰老細(xì)胞，會對再生程序造成影響。所以我會對使用Senolytics藥物保持很謹(jǐn)慎的態(tài)度，特別是在年輕人身上使用。

Q

您認(rèn)為Senolytics療法為什么會出現(xiàn)這種情況？

A

雖然很多高質(zhì)量論文展示了Senolytics可以幫助延緩衰老或延長壽命，但最大的問題是：目前Senolytics做不到精準(zhǔn)靶向組織中的衰老細(xì)胞，也會去除大多數(shù)免疫細(xì)胞，因?yàn)樵S多免疫細(xì)胞也表達(dá)和衰老細(xì)胞共同的信號：P16。所以當(dāng)你想清除衰老組織中的衰老細(xì)胞時，不可避免地清除了免疫細(xì)胞，炎癥也就隨之消失了，這就是為什么衰老的動物最終變得更健康的原因。

Q

免疫系統(tǒng)對機(jī)體有怎樣的影響？

A

我認(rèn)為免疫系統(tǒng)對人體非常不利，特別是在老年時期，因?yàn)槊庖呦到y(tǒng)會不斷產(chǎn)生炎癥。也就是說，當(dāng)我們老了，體內(nèi)不僅有衰老細(xì)胞導(dǎo)致的組織炎癥，還有免疫系統(tǒng)源源不斷制造的炎癥，因此體內(nèi)的炎癥水平就會越來越高。所以我認(rèn)為，把免疫系統(tǒng)移除，老年動物會過得更健康。

Q

您剛剛提到了P16這種物質(zhì)，論文中也有重點(diǎn)闡述。能否為我們具體說說P16是什么？

A

P16是細(xì)胞衰老的標(biāo)志之一。它本質(zhì)上是一種腫瘤抑制蛋白，也是一種細(xì)胞周期抑制蛋白。這種蛋白會阻止細(xì)胞進(jìn)入“循環(huán)池”，讓它們無法增殖。

此外，衰老細(xì)胞識別領(lǐng)域也有很多其他標(biāo)記物，如果哪個細(xì)胞中出現(xiàn)了某種標(biāo)記物，我們就認(rèn)為它可能是個衰老細(xì)胞。但事實(shí)上，這些標(biāo)記物也可能存在于其他非衰老細(xì)胞中。尋找一種可以精確定義衰老細(xì)胞的標(biāo)記物，也是我未來的研究目標(biāo)。

Q

靶向衰老細(xì)胞為什么如此困難？

A

首先，衰老細(xì)胞具有很強(qiáng)的可塑性，它們在不同環(huán)境中的存在形式有所差別——某種藥物可能只對皮膚中的衰老細(xì)胞起作用，對于肝臟衰老細(xì)胞就無能為力。

此外，衰老細(xì)胞還非常聰明，會通過自我調(diào)整來“逃避追蹤”：使用特定的蛋白來滅活免疫細(xì)胞，從而逃脫免疫系統(tǒng)監(jiān)控?？傊覀兒茈y使用相同的靶點(diǎn)或標(biāo)記來找到所有的衰老細(xì)胞。

Q

衰老細(xì)胞能誘導(dǎo)免疫系統(tǒng)殺死癌細(xì)胞，但一些抗癌藥物卻能殺死衰老細(xì)胞（比如Navitoclax或者達(dá)沙替尼既是抗癌藥物又是衰老細(xì)胞清除藥物），聽起來似乎有些矛盾。您認(rèn)為為什么會出現(xiàn)這種情況？

A

這些藥物靶向之前我們提到的“凋亡途徑”，通過把“保護(hù)細(xì)胞不死”的蛋白質(zhì)去除，來誘導(dǎo)細(xì)胞死亡。這種蛋白質(zhì)名為Bcl-2，像盔甲一樣保護(hù)著細(xì)胞。納維托克等藥物能直接破壞這個盔甲，細(xì)胞最終便會死亡。

在腫瘤內(nèi)，一些細(xì)胞會避免自我復(fù)制并開始衰老，把自己從“細(xì)胞分裂的組織”中移除；

而衰老細(xì)胞可以將營養(yǎng)物質(zhì)吸收到腫瘤中來支持腫瘤生長。所以細(xì)胞的衰老是一把雙刃劍，我們稱之為衰老細(xì)胞的基因多效性，在某種情況下它可以促進(jìn)腫瘤的形成，另一方面它又可以通過細(xì)胞立刻進(jìn)入衰老狀態(tài)，不再分裂，從而避免癌癥。

以下問題來自

時光派會員讀者和直播間幸運(yùn)觀眾

Q

細(xì)胞長期缺乏能量會加速衰老嗎？

A

會。細(xì)胞長期缺乏能量可能是一種線粒體缺陷，是很多疾病產(chǎn)生的罪魁禍?zhǔn)?，比如惡性腫瘤。衰老細(xì)胞中的線粒體會發(fā)生功能失調(diào)，導(dǎo)致更多衰老的不良后果。

Q

很多癌癥患者嘗試過“通過增強(qiáng)免疫系統(tǒng)來幫助清除衰老細(xì)胞”這種方法，卻發(fā)展出了其他疾病，如1型糖尿病或自身免疫疾病，您對此如何看待？

A

我們需要更謹(jǐn)慎。如果過分增強(qiáng)免疫系統(tǒng)，衰老細(xì)胞就會通過某種機(jī)制對免疫系統(tǒng)進(jìn)行部分抑制，以逃脫被清除的命運(yùn)。我們從新冠患者病情中了解到，免疫系統(tǒng)過分活躍會對細(xì)胞造成傷害，尋找抗原的過程中會產(chǎn)生一些錯誤。比如，它們會把自身識別為抗原，繼而以自身為目標(biāo)發(fā)動攻擊，導(dǎo)致人患上自身免疫疾病。所以，不管是想要用Senolytics還是免疫增強(qiáng)手段來抗衰老，我們都需要更保守、更審慎地考慮和選擇。

Q

您認(rèn)為，目前衰老細(xì)胞研究領(lǐng)域中是否存在什么問題？

A

我認(rèn)為我們的研究有些脫節(jié)，因?yàn)楝F(xiàn)在對衰老細(xì)胞進(jìn)行的很多研究都是在體外培養(yǎng)物中進(jìn)行的，很多都是通過化療藥物誘導(dǎo)衰老的。比如破壞細(xì)胞的DNA就可以讓細(xì)胞走向衰老，但這對我們研究體內(nèi)細(xì)胞衰老沒有借鑒意義。

比如一些公司對Senolytics進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)和分析，他們在改善一些衰老癥狀上失敗了。因?yàn)樗麄冎皇蔷植拷o藥，只對從膝蓋上提取的衰老細(xì)胞來治療骨質(zhì)疏松癥，結(jié)果發(fā)現(xiàn)沒用；但實(shí)際上，我們需要對Senolytics的藥效做系統(tǒng)性、全局性分析。

時光派點(diǎn)評

Nabora博士在直播中特別指出，任何科學(xué)研究都不是單打獨(dú)斗，需要國際社會群策群力。尤其是新冠疫情席卷全球的背景下，在流行病、罕見病、小眾研究領(lǐng)域，國際合作的重要性更彰顯無疑。

打破科學(xué)的傳播壁壘，既是Nabora博士參與本次課程錄制的初衷，也是時光派的使命。愿在推動全球健康衰老事業(yè)發(fā)展之路上，始終有你相伴而行。

—— TIMEPIE ——

這里是只做最硬核續(xù)命學(xué)研究的時光派，專注“長壽科技”科普。日以繼夜翻閱文獻(xiàn)撰稿只為給你帶來最新、最全前沿抗衰資訊，歡迎評論區(qū)留下你的觀點(diǎn)和疑惑；日更動力源自你的關(guān)注與分享，抗衰路上與你并肩同行！