北京時間2023年10月2日17時45分左右，2023年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎揭曉。匈牙利塞格德大學(xué)Katalin Karikó教授和美國賓夕法尼亞大學(xué)Drew Weissman教授因“核苷堿基修飾相關(guān)發(fā)現(xiàn)實現(xiàn)有效COVID-19 mRNA疫苗開發(fā)”（“for their discoveries concerning nucleoside base modifications that enabled the development of effective mRNA vaccines against COVID-19”）而獲得該獎項。這些發(fā)現(xiàn)使得開發(fā)針對 COVID-19 的有效 mRNA 疫苗成為可能。

這是一個將基礎(chǔ)科學(xué)研究推向臨床和工業(yè)界，并挽救了大半個世界的故事

01 大流行前的疫苗
接種疫苗可刺激機體形成對特定病原體的免疫反應(yīng)，使得人體之后暴露于病原體時能先發(fā)制人。以滅活或減活病毒為基礎(chǔ)的疫苗早已問世，如小兒麻痹癥疫苗、麻疹疫苗和黃熱病疫苗。1951年，Max Theiler因研制出黃熱病疫苗而獲得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。

近幾十年來分子生物學(xué)的進步，基于單個病毒成分而非整個病毒的疫苗已經(jīng)開發(fā)出來。病毒遺傳密碼的部分內(nèi)容，通常是對病毒表面蛋白質(zhì)的編碼，被用來制造蛋白質(zhì)，以刺激阻斷病毒的抗體的形成。乙型肝炎病毒和人類乳頭瘤病毒的疫苗就是例子。

另一種方法是將病毒的部分遺傳密碼轉(zhuǎn)移到無害的載體病毒上。埃博拉病毒疫苗就采用了這種方法。當(dāng)注射載體疫苗時，被選中的病毒蛋白質(zhì)會在細胞中產(chǎn)生，從而激發(fā)針對目標病毒的免疫反應(yīng)。

生產(chǎn)全病毒、蛋白和載體疫苗需要大規(guī)模細胞培養(yǎng)。這種資源密集型工藝限制了為應(yīng)對疾病爆發(fā)和大流行而快速生產(chǎn)疫苗的可能性。因此，研究人員長期以來一直試圖開發(fā)獨立于細胞培養(yǎng)的疫苗技術(shù)，但事實證明這具有挑戰(zhàn)性。

02 mRNA 疫苗

在我們的細胞中，DNA 中編碼的遺傳信息被轉(zhuǎn)錄成信使 RNA (mRNA)，mRNA 是蛋白質(zhì)產(chǎn)生的模板。20 世紀 80 年代提出了一種無需細胞培養(yǎng)即可產(chǎn)生 mRNA 的有效方法，即體外轉(zhuǎn)錄。這決定性的一步加速了分子生物學(xué)在多個領(lǐng)域應(yīng)用的發(fā)展。將 mRNA 技術(shù)用于疫苗和治療目的的想法也開始興起，但前路上仍有障礙。

體外轉(zhuǎn)錄的mRNA不穩(wěn)定且難以傳遞，需要開發(fā)復(fù)雜的載體脂質(zhì)系統(tǒng)來封裝 mRNA。此外，體外產(chǎn)生的mRNA會引起炎癥反應(yīng)。因此，開發(fā)用于臨床的 mRNA 技術(shù)的熱情最初非常有限。

這些障礙并沒有讓匈牙利生物化學(xué)家 Katalin Karikó 灰心，她致力于開發(fā)利用 mRNA 療法。20 世紀 90 年代初，她在賓夕法尼亞大學(xué)擔(dān)任助理教授，盡管在很難說服研究資助者她的項目具有重大意義，但她始終堅持自己的理想，即實現(xiàn) mRNA 療法。

Karikó 在大學(xué)里的一位新同事是免疫學(xué)家 Drew Weissman。他對樹突狀細胞感興趣，而樹突狀細胞在免疫監(jiān)視和激活疫苗誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)中具有重要功能。在新想法的推動下，兩人很快開始了合作，重點研究不同 RNA 類型如何與免疫系統(tǒng)相互作用。

這是mRNA又一歷史性重要里程碑，傳奇仍在續(xù)寫

01 不斷拓寬的mRNA應(yīng)用領(lǐng)域

mRNA 疫苗具有研發(fā)周期短、有效性高、生產(chǎn)工藝簡單、安全性好等諸多優(yōu)勢。目前，除了預(yù)防性疫苗外，mRNA技術(shù)還廣泛應(yīng)用于腫瘤治療、蛋白替代療法、基因編輯、CAR-T、TCRT、動物疫苗等領(lǐng)域。未來mRNA將繼續(xù)大展宏圖，不可限量。

02 mRNA技術(shù)仍是一片處女地，需要大家共同努力繼續(xù)

挖掘其無限的潛力

兩位科學(xué)家的努力，讓我們看到了好的基礎(chǔ)科學(xué)研究可以影響臨床和工業(yè)界的未來，也讓我們堅定了繼續(xù)深耕mRNA技術(shù)的決心。未來，mRNA療法還會繼續(xù)在新型帽類似物替換、UTR及CDS區(qū)序列優(yōu)化、poly A tail優(yōu)化、不同結(jié)構(gòu)修飾NTP替換、遞送系統(tǒng)優(yōu)化等方向進行突破，申基生物也將與行業(yè)同仁共同努力，推動mRNA技術(shù)的發(fā)展。