抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）是一種利用化學(xué)連接物連接了高細(xì)胞毒性小分子（有效載荷）的人源化或人源單克隆抗體，它是一種癌癥的新型治療形式，在癌癥化療中具有巨大的潛力。

在過去的半個世紀(jì)里，隨著化療的進展，癌癥的管理得到了顯著改善。除了手術(shù)切除、放療、使用小分子或單克隆抗體的靶向治療以及最近的免疫療法外，使用細(xì)胞毒性藥物的化療是一種主要的治療選擇。通過篩選和開發(fā)小分子，可以通過抑制微管功能、DNA合成或蛋白質(zhì)功能，選擇性地導(dǎo)致癌癥細(xì)胞死亡。雖然化療在癌癥特別是白血病的治療中取得了巨大成功，但仍存在一些難題，例如耐藥機制的發(fā)展。脫靶細(xì)胞毒性引起的嚴(yán)重不良反應(yīng)可能會使得患者的生活質(zhì)量進一步惡化，這些阻礙了臨床醫(yī)生和藥物化學(xué)家尋求更高效的細(xì)胞毒性藥物來治療癌癥。在這種情況下，使用與細(xì)胞靶向分子偶聯(lián)的高細(xì)胞毒性藥物成為一種潛在的臨床策略，特別是抗體藥物偶聯(lián)物（ADC），通過化學(xué)偶聯(lián)臂與細(xì)胞毒性小分子偶聯(lián)的人源化或人單克隆抗體，可能會從根本上改變癌癥化療的設(shè)計和實施方式。與傳統(tǒng)化療相比，這種新型抗體的分子平臺能夠選擇性地傳遞有效的細(xì)胞毒性有效載荷，以靶向癌癥細(xì)胞，從而提高療效，降低全身毒性，以及更好的藥代動力學(xué)（PK）/藥效學(xué)（PD）和生物分布。在美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的Adcetris?和Kadcyla?的成功推動下，ADC藥物的研發(fā)迅速增長，目前約有60種ADC正在進行臨床試驗。

ADC包括通過化學(xué)偶聯(lián)臂共價偶聯(lián)的單克隆抗體和有效載荷（圖1A）。在ADC的研發(fā)中，人源化或全人源單克隆抗體（hmAbs）是遞送平臺的第一選擇，它可以確保高細(xì)胞靶點特異性、在人體血液中的長循環(huán)半衰期（IgG的情況下可長達三周）和最小的免疫原性。ADC的一般作用機制如圖1B所示：ADC的抗體成分識別并結(jié)合在靶癌癥細(xì)胞中高度表達的細(xì)胞表面抗原；在ADC抗原復(fù)合物通過內(nèi)吞作用內(nèi)化后，該復(fù)合物在溶酶體內(nèi)進行處理，溶酶體在細(xì)胞內(nèi)以生物活性形式釋放細(xì)胞毒性有效載荷；釋放的有效載荷破壞DNA鏈或微管，或發(fā)揮拓?fù)洚悩?gòu)酶或RNA聚合酶抑制作用，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。對癌癥細(xì)胞具有高效力但非靶向細(xì)胞毒性低的細(xì)胞毒性化學(xué)制劑通常用作有效載荷。

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在ADC藥物開發(fā)的早期階段，主要使用鼠源抗體，由于嚴(yán)重的免疫原性相關(guān)副作用，藥物通常失敗率較高。隨著重組技術(shù)的出現(xiàn)，鼠源抗體大多被嵌合抗體和人源化抗體（http://www.detaibio.com/antibody-humanization.html）所取代。目前，ADC越來越多地采用全人源抗體，免疫原性顯著降低。在14種獲批的ADC藥物中，只有布倫妥昔單抗使用嵌合抗體。

目前ADC藥物中使用的抗體大多是IgG抗體，包括IgG1、IgG2、IgG3和IgG4四種亞型。IgG1是ADC常用的亞型，因為IgG1在血清中含量最高，可通過與Fc受體的高親和力結(jié)合誘導(dǎo)抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性（ADCC）、抗體依賴性吞噬作用（ADCP）和補體依賴性細(xì)胞毒性（CDC）等強效應(yīng)功能。這些Fc介導(dǎo)的效應(yīng)功能在抗體藥物的抗癌活性中起著至關(guān)重要的作用。IgG3很少用于ADC，因為清除率快，在血清中的半衰期僅為約7天。IgG2通常表現(xiàn)出在體內(nèi)形成二聚體和多聚體的趨勢，這導(dǎo)致ADC藥物濃度降低。IgG4可以誘導(dǎo)ADCP，但Fab臂交換的作用進一步降低了IgG4信號傳導(dǎo)、抗原交聯(lián)和免疫激活的能力。事實上，抗體與其細(xì)胞配體的結(jié)合導(dǎo)致抗體-抗原復(fù)合物的內(nèi)化使有效載荷的細(xì)胞內(nèi)遞送成為可能。因此，靶標(biāo)的內(nèi)吞特性是選擇適當(dāng)抗原的關(guān)鍵決定因素。與非偶聯(lián)抗體療法不同，ADC方法不需要抗體本身具有任何功能活性，盡管這些特征可能帶來額外的治療益處。實際上，根據(jù)所需的功能活性，可以設(shè)計有明確效應(yīng)功能或與免疫系統(tǒng)有相互作用能力的ADC，這可以通過選擇適當(dāng)?shù)腎gG亞類或?qū)c區(qū)域進行改造來實現(xiàn)。

抗體-抗原復(fù)合物的內(nèi)化效率主要取決于抗體與腫瘤細(xì)胞表面抗原之間的結(jié)合親和力，其中較高的親和力通常會導(dǎo)致更快速的內(nèi)化。然而，高抗原親和力的抗體反而會引起對實體瘤的滲透不足。這是因為實體瘤的治療比血瘤更復(fù)雜，存在結(jié)合位點屏障（BSB），抗體和抗原之間極強的結(jié)合導(dǎo)致ADC在外滲后在血管附近就被捕獲，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的滲透較少。因此，應(yīng)優(yōu)化抗原和抗體之間的合理親和力，以平衡靶細(xì)胞中的快速吸收和抗癌效力。除了結(jié)合親和力外，影響腫瘤滲透的另一個因素是抗體的大小。IgG分子量（約150 kDa）通常對穿透腫瘤組織中的毛細(xì)血管和基質(zhì)構(gòu)成挑戰(zhàn)。因此，早期ADC主要針對血液系統(tǒng)惡性腫瘤。為了使ADC更好地適用于實體瘤治療，研究人員試圖通過去除FC段來使抗體小型化。小型化的抗體不僅保持了較高的親和力和特異性，而且更容易穿透血管進入實體瘤，從而大大提高了對實體瘤的殺傷效果。然而這種變化會導(dǎo)致體內(nèi)半衰期的降低，因此在設(shè)計具有小型化抗體的ADC時應(yīng)考慮各種因素。

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