如題，還是心血管qwq

是今年四月孔老師組的文章，發(fā)在Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology

高尿酸血癥主要通過(guò)誘導(dǎo)血管炎癥和氧化應(yīng)激、激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)和促進(jìn)內(nèi)皮功能障礙介導(dǎo)心血管疾病。關(guān)于高尿酸血癥在TAD中的作用，之前有過(guò)一些研究。

Result1：Serum Uric Acid Levels Are Increased in TAAD Mice and Patients

使用了三種TAAD模型：三周C57BL/6J小鼠喂食BAPN(0.4%)飼料18天，6月齡纖維蛋白-1單倍性不足(Fbn1C1041G/+)的馬凡小鼠，以及4月齡ApoE?/?小鼠注入Ang II (1000 ng/[kg·min]) 4周。

三種模型中，小鼠血清尿酸濃度均高于對(duì)照組。

此外，收集TAA和TAD患者的血清尿酸，男性顯著高于對(duì)照組，女性不顯著。

Result 2：Urate-Lowering Drug Inhibits BAPN-Induced TAAD in Mice

別嘌呤醇可將BAPN誘導(dǎo)的TAAD發(fā)生率降低至27.3%

別嘌呤醇顯著提高BAPN處理小鼠的存活率，減小胸主動(dòng)脈擴(kuò)張程度。

Van Gieson染色顯示彈性蛋白降解減少

Result3：Urate-Lowering Drug Attenuates Thoracic Aortic Aneurysm in Fbn1C1041G/+ Mice

馬凡氏綜合征是由Fbn1基因突變引起的一種常染色體顯性結(jié)締組織疾病，其主要并發(fā)癥是發(fā)生胸主動(dòng)脈瘤和破裂的風(fēng)險(xiǎn)。降尿酸藥物別嘌呤醇可顯著減輕馬凡氏小鼠胸主動(dòng)脈瘤的形成。

Result4：Urate-Lowering Drug Attenuates TAAD in Ang II–Infused Mice

在4月齡雄性ApoE?/?小鼠的飲用水中給予別嘌呤醇(125 mg/L)，并注入Ang II，持續(xù)4周。別嘌呤醇可降低胸主動(dòng)脈瘤和破裂的發(fā)生率，減小動(dòng)脈直徑，減少?gòu)椥缘鞍捉到狻?/p>

綜上所述，這些結(jié)果表明高尿酸血癥在TAAD的形成和進(jìn)展中起著關(guān)鍵作用，而降尿酸藥物可能是TAAD的新治療靶點(diǎn)。

Result 5：Hyperuricemia Directly Induces TAAD Formation in Mice

這一部分探究了高尿酸血癥在TAAD發(fā)病中是否直接起病理作用。

先用有趣的方法喂食腺嘌呤，誘導(dǎo)高尿酸血癥。

別嘌呤醇的一些治療效果，基本同上。

由此驗(yàn)證高尿酸血癥的直接致病作用。

Result 6：Hyperuricemia Enhances FcγR Expression via STAT3 Phosphorylation

先來(lái)KEGG分析

尿酸在巨噬細(xì)胞中以劑量和時(shí)間依賴的方式增加FcγRⅢ和FcγRⅡB mRNA水平，然而，尿酸不影響FcγRⅢ和FcγRⅡB在上皮成纖維細(xì)胞、VSMCs或內(nèi)皮細(xì)胞中的表達(dá)。

STAT3的磷酸化可介導(dǎo)FcγRⅢ在單核細(xì)胞中的表達(dá)，于是測(cè)定了STAT3的磷酸化情況。尿酸可導(dǎo)致p-STAT3水平升高。

尿酸處理的巨噬細(xì)胞中，STAT3抑制劑S3I-201可以逆轉(zhuǎn)尿酸導(dǎo)致的FcγRⅢ的轉(zhuǎn)錄。

小鼠胸主動(dòng)脈中FcγRⅢ和FcγRⅡB的表達(dá)在腺嘌呤飲食中升高，在別嘌呤醇中消除

這一部分的結(jié)論是，高尿酸血癥通過(guò)STAT3磷酸化促進(jìn)巨噬細(xì)胞中fcγr的表達(dá)。

Result 7：Hyperuricemia Promotes Macrophage Inflammation and TAAD Development Through FcγR

這一部分在研究fc-γr在高尿酸血癥誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞炎癥和TAAD發(fā)展中的作用。

尿酸上調(diào)RAW264.7細(xì)胞和骨髓源性巨噬細(xì)胞中炎癥因子IL-6、IL-1β和TNF-α的mRNA表達(dá)，并且可被FcγRⅢ/FcγRⅡB抗體消除。

別嘌呤醇消除了腺嘌呤飲食誘導(dǎo)的血清中IL-6和IL-1β的釋放，而這兩種物質(zhì)都被證明可以介導(dǎo)TAAD的發(fā)展。

FcγRⅢ缺乏可減輕高尿酸血癥誘導(dǎo)的TAAD形成

FcγRⅢ的一系列治療效果

fcγr可以激活下游的MAPK(絲裂原活化蛋白激酶)途徑和隨后的促炎細(xì)胞因子的表達(dá)。于是測(cè)定了一系列激酶的磷酸化情況，發(fā)現(xiàn)ERK磷酸化水平有顯著變化

并且FcγRⅢ/FcγRⅡB中和抗體可消除尿酸誘導(dǎo)的ERK1/2磷酸化

腺嘌呤飲食誘導(dǎo)的小鼠原代腹膜巨噬細(xì)胞ERK1/2激活被FcγRⅢ缺失逆轉(zhuǎn)

這里進(jìn)一步驗(yàn)證了ERK對(duì)尿酸介導(dǎo)的炎癥的作用。

這一部分的結(jié)論是，ERK1/2磷酸化通過(guò)fc γ γ介導(dǎo)的高尿酸血癥誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞炎癥和T AAD的發(fā)展。

Conclusions:

This study uncovered an important and previously unrecognized role of hyperuricemia in mediating the pathogenesis of TAAD, and uric acid–lowering drug may represent a promising therapeutic approach for TAAD.

文章的思路很常規(guī)：臨床數(shù)據(jù)——直接驗(yàn)證作用——敲掉/抗掉驗(yàn)證作用——驗(yàn)證療法——找激酶——找下游