日前， 發(fā)表在 《World Journal of Stem Cells》雜志上的綜述闡述了間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)抗腫瘤的特性，證實(shí)了干細(xì)胞療法較為安全；針對(duì)臨床研究方向，未來(lái)可以考慮通過(guò)對(duì)間充質(zhì)干細(xì)胞進(jìn)行修飾來(lái)突破局限[1]。

01間充質(zhì)干細(xì)胞治療癌癥潛力巨大
人體成體組織持續(xù)再生和功能維持主要依賴于間充質(zhì)干細(xì)胞，間充質(zhì)干細(xì)胞具有抗纖維化、抗炎、抗凋亡、免疫調(diào)節(jié)和促血管生成等生物學(xué)特性，被廣泛用于人類各種疾病的治療。

近年來(lái)，一些研究表明間充質(zhì)干細(xì)胞具有全身給藥后定向趨化癌細(xì)胞的能力，可被用作針對(duì)腫瘤的細(xì)胞毒性藥物靶向載體。

一些臨床試驗(yàn)甚至將間充質(zhì)干細(xì)胞用作直接抵抗實(shí)體腫瘤進(jìn)展的治療藥物。間充質(zhì)干細(xì)胞在癌癥治療方面具有巨大潛力，并已被證實(shí)是安全的。

再生潛力

間充質(zhì)干細(xì)胞主要通過(guò)旁分泌機(jī)制刺激組織再生。研究表明[2]，間充質(zhì)干細(xì)胞利用其旁分泌作用可以維持骨關(guān)節(jié)炎模型中軟骨的再生和修復(fù)，而這一生物學(xué)效應(yīng)主要是通過(guò)外泌體來(lái)實(shí)現(xiàn)。外泌體可介導(dǎo)細(xì)胞通訊并參與骨微環(huán)境的調(diào)節(jié)，在骨重塑和骨折愈合中具有潛在調(diào)節(jié)作用。

免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)

間充質(zhì)干細(xì)胞可以有效地調(diào)節(jié)受體免疫系統(tǒng)的反應(yīng)性。間充質(zhì)干細(xì)胞介導(dǎo)的免疫調(diào)節(jié)被證明依賴于微環(huán)境信號(hào)，由特定趨化因子的分泌決定，進(jìn)而募集淋巴細(xì)胞。此外，間充質(zhì)干細(xì)胞可增強(qiáng)某些細(xì)胞因子抑制炎癥的能力，如干擾素γ(IFN-γ) 和腫瘤壞死因子α(TNF-α)。

圖片來(lái)自文獻(xiàn)[1]

歸巢效應(yīng)

間充質(zhì)干細(xì)胞具有自發(fā)到達(dá)受損或發(fā)炎組織以及原發(fā)性或轉(zhuǎn)移性癌癥腫塊的特殊能力。

盡管尚未完全闡明，但調(diào)節(jié)此類過(guò)程的機(jī)制類似于白細(xì)胞的粘附和侵襲模型：當(dāng)與炎癥微環(huán)境中的內(nèi)皮細(xì)胞接觸時(shí)，循環(huán)間充質(zhì)干細(xì)胞通過(guò)物理作用減速停留，通過(guò)選擇素與內(nèi)皮細(xì)胞相互作用，進(jìn)一步激活觸發(fā)牢固的細(xì)胞粘附。粘附牢固的間充質(zhì)干細(xì)胞通過(guò)細(xì)胞旁和跨細(xì)胞滲出穿過(guò)內(nèi)皮細(xì)胞，在趨化因子作用下到達(dá)炎癥組織或腫瘤病灶。

02間充質(zhì)干細(xì)胞治療癌癥的臨床現(xiàn)狀

間充質(zhì)干細(xì)胞現(xiàn)在已被廣泛應(yīng)用于創(chuàng)傷學(xué)、心臟病學(xué)、神經(jīng)病學(xué)等領(lǐng)域。在腫瘤治療方面，已有研究表明[3]間充質(zhì)干細(xì)胞與造血干細(xì)胞的共同移植是一種潛在有效和安全的治療方法，可改善患有嚴(yán)重再生障礙性貧血的兒童和青少年的骨髓移植結(jié)果。

一項(xiàng)神經(jīng)母細(xì)胞瘤相關(guān)研究表明，經(jīng)改良的間充質(zhì)干細(xì)胞可穩(wěn)定腫瘤的進(jìn)展。多項(xiàng)臨床試驗(yàn)甚至將間充質(zhì)干細(xì)胞用作直接抵抗實(shí)體腫瘤進(jìn)展的治療藥物。

圖片來(lái)自文獻(xiàn)[1]：間充質(zhì)干細(xì)胞在一些臨床試驗(yàn)中被用作直接針對(duì)抵抗實(shí)體癌進(jìn)展的治療產(chǎn)品。

03改良間充質(zhì)干細(xì)胞，發(fā)揮更大抗癌功效

不過(guò)，目前間充質(zhì)干細(xì)胞在抗癌領(lǐng)域仍然需要更多的探討，包括如何突破療效的局限性，如何提高安全性等等。例如，注入的間充質(zhì)干細(xì)胞中實(shí)際歸巢于腫瘤病灶的數(shù)量并不足以減少腫瘤的生長(zhǎng)，基于間充質(zhì)干細(xì)胞的細(xì)胞治療必須需要進(jìn)一步的改良。近年來(lái)，科學(xué)家采用了基因改造等策略。

基因改造：基因改造是最常用的調(diào)整間充質(zhì)干細(xì)胞特性的方法之一：間充質(zhì)干細(xì)胞容易受到復(fù)制缺陷重組病毒的感染，從而導(dǎo)致特定蛋白質(zhì)的表達(dá)增加。腺病毒、逆轉(zhuǎn)錄病毒和慢病毒通過(guò)整合到宿主基因組中來(lái)誘導(dǎo)外源蛋白的穩(wěn)定表達(dá)。

間充質(zhì)作為化療藥物輸送的工具：研究發(fā)現(xiàn)，在培養(yǎng)容器中短暫暴露后，間充質(zhì)干細(xì)胞可以吸收化學(xué)治療藥物，如阿霉素、紫杉醇或吉西他濱。去除藥物后，間充質(zhì)干細(xì)胞可以通過(guò)被動(dòng)擴(kuò)散和外泌體分泌局部釋放其有效載荷，進(jìn)而誘導(dǎo)癌細(xì)胞死亡。因此，在向癌細(xì)胞遷移和歸巢后，間充質(zhì)干細(xì)胞可以在腫瘤基質(zhì)中釋放活性物質(zhì)，誘導(dǎo)局部癌細(xì)胞溶解。

慢病毒轉(zhuǎn)導(dǎo)誘導(dǎo)：利用重組慢病毒，可以對(duì)間充質(zhì)干細(xì)胞進(jìn)行修飾，使其過(guò)度表達(dá)細(xì)胞毒性蛋白，從而在間充質(zhì)干細(xì)胞特異性歸巢后殺死癌細(xì)胞。研究表明，通過(guò)慢病毒轉(zhuǎn)導(dǎo)施用過(guò)表達(dá) TRAIL 的間充質(zhì)干細(xì)胞可減少胰腺癌和肉瘤以及結(jié)腸直腸癌的生長(zhǎng)。

結(jié)語(yǔ)：間充質(zhì)干細(xì)胞被認(rèn)為是一種強(qiáng)大的潛在抗癌武器，但用于臨床的細(xì)胞治療操作必須保證安全性和有效性，未來(lái)仍然需要更多的臨床試驗(yàn)來(lái)證明其作用，并通過(guò)修飾來(lái)改善其抗癌特性。隨著基因技術(shù)以及細(xì)胞技術(shù)的進(jìn)一步發(fā)展，間充質(zhì)干細(xì)胞有望在癌癥治療領(lǐng)域取得更多臨床數(shù)據(jù)，推進(jìn)其臨床應(yīng)用進(jìn)展！

參考文獻(xiàn)：

[1] Vicinanza C, Lombardi E, Da Ros F, Marangon M, Durante C, Mazzucato M, Agostini F.?Modified mesenchymal stem cells in cancer therapy: A smart weapon requiring upgrades for wider clinical applications.?World J Stem Cells?2022;?14(1): 54-75 [PMID: 35126828 DOI: 10.4252/wjsc.v14.i1.54]

[2] Savkovic, V., Li, H., Seon, J. K., Hacker, M., Franz, S., & Simon, J. C. (2014). Mesenchymal stem cells in cartilage regeneration.?Current stem cell research & therapy,?9(6), 469–488. https://doi.org/10.2174/1574888x09666140709111444

[3] Ding, L., Han, D. M., Zheng, X. L., Yan, H. M., Xue, M., Liu, J., Zhu, L., Li, S., Mao, N., Guo, Z. K., Ning, H. M., Wang, H. X., & Zhu, H. (2021). A study of human leukocyte antigen-haploidentical hematopoietic stem cells transplantation combined with allogenic mesenchymal stem cell infusion for treatment of severe aplastic anemia in pediatric and adolescent patients.?Stem cells translational medicine,?10(2), 291–302. https://doi.org/10.1002/sctm.20-0345